HPV分型检测在分流诊治ASCUS病例中的临床意义

徐 灵

（上海市闵行区中心医院，上海 201199）

HPV分型检测在分流诊治ASCUS病例中的临床意义

徐 灵

（上海市闵行区中心医院，上海 201199）

目的探讨HPV检测在分流宫颈细胞学检查为ASCUS病例的临床意义及应用价值。方法2011年7月至2012年7月，对211例细胞学检查为ASCUS的患者检测HPV感染类型，同时行阴道镜检查。结果①211例ASCUS中，108例为HPV阳性，其中高危型感染的102例。②阴道镜结果为宫颈炎症129例，宫颈湿疣及CINI55例，CINII-III26例，宫颈鳞癌1例。③高危型HPV阳性组中炎症35例、宫颈湿疣及CINI41例、CINII及以上病变26例，病变检出率为65.7%，CINII及以上病变检出率为25.5%。HPV阴性组中炎症、宫颈湿疣及CINI、CINII及以上病变分别为89例、13例、1例，病变检出率为13.8%，CINII及以上病变检出率为0.92%。二组之间病变检出率（χ2=58.192，P=0）及CINII及以上病变检出率差异具有统计学意义（χ2=26.942）。低危型HPV感染主要为炎症，仅发现1例低级别病变。利用高危型HPV检测ASCUS患者CIN及宫颈癌的阳性预测值为0.66，阴性预测值为0.86。④高危型HPV16、18感染对象和其他高危型HPV感染组在病变检出率上比较无统计学差异（χ2=2.995，P=0.084)，二组之间CINII及以上病变检出率差异有统计学意义（χ2=12.237）。结论HPV检测是分流ASCUS患者的有效方法，对高危型HPV感染的ASCUS患者，再进一步行阴道镜检查是较好的分流处理。高危型HPV感染的ASCUS患者HPV分型具有一定指导意义。

未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞；人乳头瘤病毒

在宫颈细胞学的筛查中，液基细胞学检测能更大幅度的提高早期宫颈癌和癌前病变的检出率，在其异常细胞学报告中，未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）最为常见。所谓ASCUS指细胞学改变提示低度鳞状上皮内病变（LSIL）。由于ASCUS的重复性差，其诊断符合率往往会显著低于鳞状上皮内病变（SIL）的诊断符合率[1]。另一方面，人乳头瘤病毒（HPV）是诱发宫颈癌的重要因素，相应高危型HPV亚型的检测也是宫颈癌筛查的有效方法之一。本研究回顾了2011年7月至2012年7月间宫颈细胞学检查为ASCUS的病例，对液基细胞学检测结合高危HPV亚型检测在ASCUS患者分流诊治方面的临床效果进行了分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2011年7月至2012年7月，选取在我院门诊宫颈细胞学检测为ASCUS的患者，共211例。每位患者均进行了HPV的检查，并同时行阴道镜及宫颈活检。

1.2 研究方法

采用新柏氏膜式液基薄层细胞学（TCT）方法检查宫颈细胞学，以2001年TBS分级标准进行细胞学诊断。采用低密度基因芯片导流杂交方法（凯普HPV分型）检测HPV感染类型，检测13种HPV高危型、5种HPV低危型以及中国人群常见HPV病毒类型共21种，检测出其中任意一型即判定为HPV阳性。

由宫颈门诊专职医生完成阴道镜及阴道镜下宫颈活检的检查，在宫颈转化区内阴道镜下有异常处取活检，病理诊断为金标准。宫颈活检病理诊断为湿疣、子宫颈上皮内瘤变I级（CINI）、子宫颈上皮内瘤变II-III级（CINII-III）及宫颈癌。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0进行统计分析，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 HPV检查结果

211例ASCUS患者年龄19～65岁，其中108例为HPV阳性，高危型感染102例，HPV阴性103例。13种高危型HPV均检测出，高危型HPV感染中HPV16、18感染的最多，共计41例，其中HPV16 26例，HPV18 15例；其他型别的高危型HPV感染的有57例；高危型合并低危型感染的4例，低危型HPV感染的为6例，其中4例为多重感染。单一HPV感染68例，二重HPV感染32例，三重及以上HPV感染8例。

2.2 阴道镜检查结果

211例对象均行阴道镜检查及镜下活检，检测结果为宫颈炎症129例，宫颈湿疣及CINI共55例，CINII-III 26例，宫颈鳞癌1例。阴道镜检查ASCUS患者病变检出率为38.9%，CINII及以上病变检出率为12.8%。根据阴道镜活检病理结果将对象分为3组，HPV感染率在各组内的分布分别为炎症组31%、宫颈湿疣及CINI组76.4%，CINII及以上病变组96.3%。炎症组与CINII及以上病变组比较HPV感染检出率上P＜0.05（χ2=38.991，P=0），差异有统计学意义。根据HPV感染情况分为高危型HPV阳性组及HPV阴性组。高危型HPV阳性组中炎症35例、宫颈湿疣及CINI41例、CINII及以上病变26例，病变检出率为65.7%，CINII及以上病变检出率为25.5%。HPV阴性组中炎症、宫颈湿疣及CINI、CINII-III及宫颈癌分别为89例、13例、1例，病变检出率为13.8%，CINII及以上病变检出率为0.92%。二组之间病变检出率及CINII及以上病变检出率分别比较P＜0.05（χ2=58.192，P=0，χ2=26.942 P=0），差异具有统计学意义。低危型HPV感染主要为炎症，仅发现1例低级别病变，为宫颈尖锐湿疣，未发现宫颈上皮内瘤样病变。利用高危型HPV检测ASCUS患者CIN及宫颈癌的阳性预测值为0.66，阴性预测值为0.86。

2.3 高危型HPV阳性组中各分型感染的阴道镜检查结果

根据HPV感染检测率由高到低，将HPV阳性的患者分为HPV16、18感染组、其他高危型HPV感染组，其中高危型合并低危型HPV感染的也归入其他高危型HPV感染组。各组中炎症、宫颈湿疣及CINI、CINII及以上病变分别为10例、13例、18例；25例，28例、8例。各组中病变检出率分别为75.6%、59%；CINII及以上病变检出率分别为43.9%、13.1%。HPV16、18感染组和其他高危型HPV感染组在病变检出率上比较P＞0.05（χ2=2.995，P=0.084），无统计学差异，两组之间高级别病变检出率比较P＜0.05（χ2=12.237，P=0），有统计学差异。

以下是 HPV阳性组中各分型感染的阴道镜检查结果：HPV16、18（n=41）感染：炎症10例；宫颈湿疣及CINI 13例；CIN II-III 18例；宫颈鳞癌0例。其他高危型HPV感染（n=61）：炎症25例；宫颈湿疣及CINI 28例；CIN II-III 7例；宫颈鳞癌1例。

3 讨 论

持续的高危HPV感染是导致宫颈癌的最重要因素，也是宫颈癌形成的先决条件。从HPV感染到宫颈癌发生一般需要10～20年，在2年内，HPV病毒会被机体自身的免疫系统清除，因此尽早发现、治疗可预防和根治宫颈癌。ASCCP指南针对ASCUS患者诊断有三种处理方式，包括反馈性高危型HPV检测、6～12个月重复细胞学检查或阴道镜检查，而高危型HPV检测被认为是分流ASCUS的首选方法。

HPV的感染使得宫颈癌的相对风险性增加250倍，全世界95%的宫颈癌标本中都可以检测到HPV[2]。在本资料中，211例ASCUS患者中高危型HPV感染的102例，各级病变中HPV感染率也呈逐步增加趋势，而在CINII及以上病变中HPV感染率更高达96.3%。利用高危型HPV筛查ASCUS中CIN及宫颈癌的阳性预测值为0.66，阴性预测值为0.86。可见，感染高危型HPV的ASCUS患者罹患宫颈疾病的可能就会增加，HPV感染的检出率越高，HPV的感染与宫颈病变的程度密切相关。

对于ASCUS患者的诊断应用高危型HPV检测分流有明确的指导意义。在国内，由于阴道镜检查费用的相对低廉，因此相较于HPV检测应用的更为广泛。但是阴道镜检查往往受到很多因素的影响，包括检查者的临床检查经验、水平，阴道镜设备的优劣以及被检查者的阴道镜图像是否满意都会影响阴道镜的检查结果，尤其对于围绝经期和绝经期的妇女由于宫颈移行带的内移单纯的阴道镜检查可能造成一定比率的漏诊。在本资料中，阴道镜检查并经镜下活检后病变检出率为38.9%，CINII及以上病变检出率仅为12.8%。经高危型HPV检测分流后，病变检出率达到65.7%，CINII及以上高度病变检出率达到25.5%。而在HPV阴性的ASCUS患者中86.2%主要检查结果为宫颈炎症，病变检出率仅为13.8%，CINII及以上病变检出率只有0.92%，二组之间比较差异具有统计学意义。可见，对ASCUS患者首先应用高危型HPV分流检测，对高危型HPV阳性的ASCUS患者再行阴道镜检查能检测出更多的病变患者，提高了诊断的准确性。对于HPV阴性的ASCUS患者可以选择6～12个月后的随访以避免不必要的有创性检查，减轻了病患的痛苦。因此，应用HPV检测分流ASCUS患者后随之有针对性的选择阴道镜检查是比较好的一种诊断方法。

研究显示，HPV基因型分布有地区差异，与宫颈癌相关的型别也并不完全相同。不同的HPV亚型，所具有的致癌能力也不同，感染后的致病性和后果也有差异，HPV16、HPV18、HPV45这3中基因型即与77%的宫颈癌相关[3,4]。

在异常宫颈细胞学的报告中，ASCUS是最为常见的，通过本次研究证实选择高危型HPV检测用于分流ASCUS患者是较简便、经济而又无创的方法，可以作为一线筛查手段。对于感染高危型HPV的ASCUS患者再应用阴道镜检查可以提高病变的检出率，最大程度减轻病患的痛苦，同时又避免因单纯的随访造成的失访。在高危型HPV感染的ASCUS患者，仍有34.3%的患者为炎症，在感染HPV16、18的ASCUS患者中有24.4%为炎症，对于这一部分ASCUS也需要密切随访，考虑到同一高危型HPV的持续感染是引起宫颈癌的重要因素，因此对于这一部分ASCUS患者是否可以考虑在随访中选择HPV分型检测以了解未来病变发生的风险。本资料中有一例CINII-III为HPV阴性患者，这可能与在高度病变中，宿主细胞的细胞周期失控、增殖紊乱并丧失分化能力有关，甚至由于宿主细胞不够成熟，基因组的紊乱影响HPV DNA的扩增，因此在高级别CIN病变和浸润性鳞癌细胞中可能也检测不到HPV DNA[5]。所以，对于ASCUS患者，尽早行HPV检测分流，再对感染高危型HPV的行阴道镜检查能实现对宫颈病变的早诊断、早治疗；对于未发现宫颈病变的感染高危型HPV的ASCUS患者随访中在复查细胞学检查的同时也可选择HPV分型检测以了解是否存在持续性的HPV感染；而对于HPV阴性的ASCUS患者虽然病变的风险较低，但也不能完全除外，仍需密切随访。

[1] 赵澄泉,杨敏.妇科细胞病理学诊断与临床处理[M].北京∶北京科学技术出版社,2011∶181-193.

[2] 郎景和.迎接子宫颈癌预防的全球挑战与机遇[J].中华妇产科学杂志2002,37(3)∶129-131.

[3] Munoz N,Bosch Fx. Epidemiologic classification of human papilomavirus types associated with cervical. Cancer[J]. N Engl J Med, 2003,348(6)∶518-527.

[4] Einstein MH,Goldberg GL. Human papillonmvirus and cervical neoplasia[J]. Cancer Invest,2002,20(7-8)∶1080-1085.

[5] 刘从容.HPV感染的宫颈病理学进展[J].现代妇产科进展,2010, 20(5)∶337-338.

Clinical Value of HPV DNA Test in Patients with TCT Indicating ASCUS

XU Ling

(Shanghai Minhang Central Hospital, Shanghai 201199, China)

ObjectiveTo investigate the clinical value of HPV DNA test in patients with TCT indicating ASCUS.Methods211 women with TCT indicating ASCUS were enrolled from July 2011 to July 2012, following biopsy with colposcopy for pathological diagnosis.Results①211 cases of ASCUS, 108 were positive for HPV high-risk infection 102 cases. ②colposcopy results of 129 cases of cervical inflammation, cervical warts and CINI55 of cases, CINII-III26 cases of cervical squamous cell carcinoma patients. ③high-risk HPV-positive group, 35 cases of inflammation the cervical warts and CINI41 of cases the CINII and more severe lesions in 26 cases, the lesion detection rate of 65.7%, CINII and above lesion detection rate of 25.5%. Inflammation, cervical condyloma and CINI, CINII and more severe lesions in the HPV-negative group were 89 cases, 13 cases, 1 case, the lesion detection rate of 13.8%, CINII and above lesion detection rate of 0.92%. The lesion detection rate between the two groups (χ2= 58.192, P = 0) and CINII and the above lesion detection rate difference was statistically significant (χ2= 26.942). Low-risk HPV infection, inflammation, and only found one case of low-grade lesions. The use of high-risk HPV testing in patients with ASCUS, CIN and cervical cancer, the positive predictive value of 0.66 and a negative predictive value of 0.86.④ high-risk HPV16, 18 infected objects and other high-risk HPV infection in the lesion detection rate was no statistically significant difference (χ2= 2.995, P = 0.084) between the two groups CINII and above lesion detection rate difference was statistically significance (χ2= 12.237).ConclusionsHPV-DNA test is of practical value in further screening patients with ASCUS following TCT, and HR-HPV infection strongly suggests biopsy in colposcopy in case of lesions in higher levels

Atypical squamous cell with undetermined significance; Human papilloma virus

R737.33

B

1671-8194（2013）13-0025-02