间质性膀胱炎治疗的研究进展①

田钰，廖利民

间质性膀胱炎(interstitial cystitis,IC)又称膀胱疼痛综合征(painful bladder syndrome,PBS)，主诉与膀胱充盈有关的耻骨上区疼痛，伴有其他泌尿系症状，如尿频，排除泌尿系感染、膀胱原位癌等其他明确的病理征象[1]。Temml等认为，有耻骨上区疼痛、尿频、尿急及夜尿等症状，并且O'Learye Sant问题指数≥12的女性很有可能患IC[2]。在芬兰，大约每100,000名女性中就有18.1名为IC患者[3]。在美国，≥18岁的女性IC发病率为2.7%～6.5%[4]。

IC的病因学及病理机制尚不清楚，主要有感染因素、黏膜上皮通透性改变、肥大细胞浸润、神经源性机制和自身免疫学等几种学说。根据2005年国际尿控协会(International Continence Society,ICS)及第3届国际尿失禁咨询委员会(International Consultation on Incontinence,ICI)的意见，IC的治疗方案分为一线方案和二线方案：一线方案包括饮食调整、行为调节、物理治疗、口服药物治疗以及膀胱药物灌注；二线方案包括逼尿肌A型肉毒毒素注射、膀胱内去传入神经药物灌注(辣椒辣素)、神经调节及手术治疗。

1 一线方案

1.1 饮食调整

有研究表明，超过50%的患者食用酸性食物后，疼痛症状会加重或再次出现[5]；同时有研究证明，避免饮用酸性饮料、咖啡、酒精、茶水、苏打水，避免食用巧克力、辛辣的食物及人工甜味剂可以缓解患者症状[6]。虽然目前尚缺乏饮食调整对IC患者症状改善的对照研究，也并非所有患者经过饮食调整后症状均能得到缓解，但由于该法简单、易行，所以推荐饮食调整为患者自我治疗的首选方法。

1.2 行为治疗

行为治疗包括膀胱训练、控制饮水量等疗法。频繁排尿会使膀胱长期处于低容量的状态，成为造成膀胱容量减小的原因之一。定时排尿、延时排尿能扩大膀胱容量、降低膀胱敏感性，从而使尿频、尿急症状得以缓解。超过一半的IC患者在接受行为调节治疗后，症状得到改善[7]。

1.3 物理治疗

物理治疗的理论基础是盆底功能障碍作为起始事件，会导致膀胱壁神经性炎症和盆底肌张力增高，两者都有可能是疼痛的原因。物理治疗主要形式有按摩、规律运动、自我放松盆底肌肉、针灸等，以放松骨骼肌，适用于IC并发尿生殖膈及肛门直肠功能异常者，或IC并发盆底疼痛者[8]。

1.4 口服药物治疗

口服药物是目前治疗IC的主要方法之一。口服药物包括多硫戊聚糖钠、盐酸阿米替林、羟嗪、抗胆碱类药物、环孢霉素A、抗生素和止痛药。直至目前，尚缺乏药物疗效的长期随访，以及对个性化治疗及药物联合使用方案和效果的研究。

1.4.1 戊聚糖多硫酸钠 戊聚糖多硫酸钠(pentosan polysulfate sodium,PPS)是目前唯一被美国食品和药物管理局批准用于治疗IC的口服药物。它是一种人工合成的硫酸化多糖类物质，口服后约3%～6%以肝素原型随尿液排入膀胱，可在膀胱黏膜上逐渐形成类似黏多糖(GAG)的物质，以修补黏多糖层。但近年的大样本长期临床随机对照研究显示，PPS的疗效与安慰剂并无显著性差异。有关PPS的临床研究结果相互矛盾，间接说明IC的多病因性，依靠单一药物往往达不到理想效果[9]。

1.4.2 盐酸阿米替林 盐酸阿米替林是三环类抗抑郁药，其治疗IC的作用机理包括阻断胆碱能受体、抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取、抗焦虑作用和阻断H1受体。van Ophoven等的一项随机对照研究中，24例患者服用阿米替林，每周增加剂量25 mg，最大剂量不超过100 mg，15例患者症状评分、疼痛和尿急程度明显改善，尿频和膀胱容量有所改善，但是与对照组相比没有统计学意义[10]。不同剂量阿米替林疗效也不同[11]。口服剂量可以从10～25 mg/d开始，逐渐增加，直到出现口干、困倦等副作用。如能降低副作用发生率，口服阿米替林治疗IC的长期效果良好[12]。

1.4.3 羟嗪 羟嗪是一种非苯二氮 类抗焦虑药物，具有抗焦虑、镇静、中枢性肌肉松弛作用，并有抗胆碱(解痉)及抗组胺作用。治疗IC的机理是阻断肥大细胞释放刺激神经组织物质和血管活性物质。但一项随机对照研究显示，与安慰剂相比，安泰乐无明显改善IC症状的效果[13]。

1.4.4 托特罗定 托特罗定常用来治疗膀胱过度活动症(OAB)。IC与OAB的症状部分重合，因此，一些临床医生使用抗胆碱能药物治疗IC。但由于两种疾病的病理生理学可能完全不同，使用抗胆碱能药物的效果不明显。

1.4.5 环孢霉素A 环孢霉素A是一种钙依赖磷酸酶抑制剂，通过阻断细胞活素基因复制，抑制T细胞激活[14]，稳定肥大细胞[15]，从而产生抑制免疫系统的效果。在一项前瞻性随机研究中，Sairanen等发现使用环孢霉素A的效果优于PPS(两者的反应率分别为75%和19%)，但是环孢霉素的有害事件明显高于后者[16]。已有报道，口服环孢霉素A治疗IC患者出现了免疫系统抑制[17]。临床使用环保霉素A要密切监测患者免疫功能。

1.4.6 抗生素 抗生素不能明显改善IC患者引起的尿频、尿急等症状。一项随机安慰剂对照研究显示，抗生素与安慰剂效果对比无显著性差异，且副作用较多[18]。

1.4.7 低效非甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药可以缓解患者疼痛症状，而疼痛是患者尿频的原因之一，因此类药物可用来治疗IC。其他缓解疼痛的药物有高效的非甾体类抗炎药、非那吡啶、奥布西宁，或类鸦片活性肽等。需要特别指出，治疗疼痛只是治疗方案的一部分，还需要治疗其他症状。

1.5 膀胱药物灌注

膀胱药物灌注是治疗IC的重要方法之一。膀胱药物灌注的机制是IC患者尿路上皮细胞存在功能失调，高浓度有效成分直接接触上皮细胞，当灌注时间较短时，膀胱壁对药物的吸收较少，对全身的影响小。与口服药物相比，膀胱药物灌注具有膀胱内有效药物浓度高和对全身影响小的优点。膀胱内可以灌注一种或多种药物，常用的灌注药物有二甲亚砜、肝素、透明质酸、利多卡因、PPS、奥昔布宁、硫酸软骨素、类固醇等。目前还缺少膀胱灌注治疗效果的证据，缺乏随机对照试验证明其治疗效果[19]。

1.5.1 二甲亚砜 二甲亚砜是临床上最常用的灌注药物之一，是唯一被美国食品药品监督管理局批准的用于治疗IC的灌注药物。二甲亚砜治疗IC机制尚不清楚，普遍认为其有抗炎的作用，可能还有镇痛、松弛肌肉、促进胶原溶解的作用。常规灌注方法为50%二甲亚砜50 ml，经尿道插管灌注，保留10～20 min，1次/周～1次/月。一项随机双盲安慰剂对照研究显示，53%患者使用二甲亚砜治疗后症状明显改善[20]。Rossberger等研究显示，膀胱灌注二甲亚砜是治疗IC的有效方法，改善时间可达16～72个月[21]。

1.5.2 肝素 肝素是一种阴离子聚电解质的黏多糖层衍生物。常规膀胱内灌注2～5 ml含有10,000～20,000 IU肝素溶液，保留1 h，3次/周。Parsons等研究显示，56%患者灌注肝素后症状得到改善[22]。对于症状严重的患者，有抗凝作用的肝素不能在膀胱保留时间过长，因可能造成因过度憋尿而破裂的血管止血困难。

1.5.3 透明质酸钠 透明质酸钠(西施泰)是黏多糖层非硫化黏液多糖类成分。透明质酸钠能覆盖膀胱表面，使膀胱黏膜免受有害物质的刺激和侵害，并具有清除自由基的作用。Riedl的研究显示，透明质酸治疗IC相对有效，无明显毒副作用[23]。Van Agt等的一项前瞻性研究显示，膀胱腔内灌注40 mg(50 ml)，3次/周，6周后52%的患者症状改善[24]。

1.5.4 利多卡因 利多卡因是临床常用的局部麻醉药，膀胱腔内灌注1%利多卡因可以改善患者疼痛和尿频症状。一项病例报道称该法可以改善患者症状，但3个月后复发[25]。Rosamilia的研究也表明，膀胱内灌注利多卡因可以缓解疼痛，但效果持续较短[26]。

1.5.5 PPS 与口服途径相比，PPS膀胱灌注具有效果好、起效快的特点。Davis等研究发现，膀胱灌注同时口服PPS的方法安全、有效[27]，为缓解患者疼痛、提高患者生活质量开辟了新的思路。

1.5.6 奥昔布宁 奥昔布宁作为一种抗胆碱药物，具有局部麻醉、解痉及抗胆碱功效。Barbalias对36例女性患者进行治疗，治疗组向膀胱腔内灌注奥昔布宁，同时行膀胱训练，效果优于膀胱内灌注安慰剂同时行膀胱训练的对照组，平均每次排尿量、最大膀胱容量及初感觉容量增加，排尿次数减少，疼痛缓解，并且没有不良事件发生[28]。

由于灌注药物的药理不同，药物常混合后行膀胱灌注。其他的灌注药物还有硝酸银、氧氯苯磺酸、色甘酸钠、碳酸氢钠、树脂毒素、卡介苗。

1.6 麻醉下水扩张

早在1930年，Bumpus就发现水扩张可以改善IC患者的症状[29]，但是效果不能持续很长时间[30]。目前水扩张的方法还没有统一的标准。常采用生理盐水膀胱灌注，直至膀胱内压达到80～100 cmH2O(灌注液瓶在患者耻骨联合上方80～100 cm)，持续3 min。应注意的是，当灌注压力过高或水扩张时间太长时，可能产生膀胱破裂和感染等并发症。Hsieh等研究发现，水扩张后行膀胱训练，可以明显延长症状改善持续时间[30]。

尽管水扩张是治疗IC最常用的方法之一，但是目前尚缺乏评价其效果的随机对照试验，也缺少大样本水扩张后症状缓解程度、缓解率及缓解时间的数据。

2 二线治疗

2.1 A型肉毒毒素注射

2.1.1 逼尿肌注射 A型肉毒毒素(BTX-A)缓解IC症状的机制目前尚不清楚。Chuang等发现，BTX-A可以减少末端传入神经释放降钙素基因相关肽(CGRP)[31]，而CGRP是痛觉及痛觉过敏产生所必需的物质。Smith等发现，BTX-A可以抑制膀胱逼尿肌中乙酰胆碱前体连接，抑制乙酰胆碱释放，使膀胱得以松弛[32]。同时，BTX-A通过调整膀胱壁内C纤维活动、增加膀胱容量和膀胱逼尿肌收缩力，能明显改善患者尿频和疼痛等症状。逼尿肌单次或多次注射BTX-A均可缓解IC的常见症状，并且无明显的毒副作用[33]。Giannantoni等对15例注射BTX-A的IC患者随访1年，术后12个月所有患者再次出现膀胱疼痛，9例患者在术后1个月再次出现尿痛症状，4例在术后3个月、2例在术后5个月出现同样症状[34]。

2.1.2 膀胱三角区注射 膀胱三角区有大量传入神经纤维，这些纤维参与疼痛的产生，IC患者膀胱三角区此类神经明显增加[35]。Pinto等将BTX-A 100 U均匀注射到26例患者膀胱三角区的10个位置，在术后第1个月和第3个月对患者进行随访，患者疼痛明显缓解，排尿次数减少，生活质量明显提高，无患者报告排尿困难、大量残余尿、尿路感染；超过50%患者在注射BTX-A后9个月仍有效果；该研究还发现，重复注射BTX-A对改善患者症状仍然有效，药物作用时间与注射次数无明显关系[36]。

2.1.3 尿道周围注射 Gottsch等在女性患者尿道周围注射BTX-A治疗IC，以慢性前列腺炎症状指数评分(CPSI)、慢性疼痛评分量表、患者应激量表、症状改善视觉模拟评分(VAS)为评价指标，术前、术后3个月数据无明显变化[37]。这项研究结果虽为阴性，但为临床创新使用BTX-A治疗IC奠定了基础。

BTX-A的疗效还未经大规模IC患者验证。此外，对于难治性患者，BTX-A可以在短期内改善其症状，但随后可能会出现症状更严重的情况[33]。

2.2 骶神经电刺激神经调节术

骶神经电刺激神经调节术治疗IC机制不明，可能与刺激传入冲动后调节脑桥的储尿排尿中枢平衡有关，能有效抑制逼尿肌过度活动。一项回顾性研究显示，骶神经电刺激神经调节术可以长期改善患者症状[38]。在常规方法治疗无效或行侵入性手术前，可以考虑行骶神经电刺激神经调节术。

2.3 经尿道溃疡型IC电切电灼术

经尿道溃疡型IC电切电灼术适用于溃疡性IC，能明显缓解患者的症状，尤其是疼痛症状，但需重复治疗[39]。

2.4 开放手术

开放手术治疗并不是治疗IC常规方法，它常作为治疗难治性IC的最后治疗手段。主要有肠道膀胱扩大术、膀胱切除尿道改道术。术前要向患者交代各种手术方法的具体步骤、并发症及优缺点。膀胱扩大术适用于膀胱容量减少(＜200 ml)、IC晚期存在膀胱纤维化和顺应性差的患者。尽管有报道称部分患者症状非常严重，常规方法治疗无效，手术治疗后症状可以明显缓解，但是很少有患者选择行侵入性手术治疗，并且手术的远期效果未得到验证。

综上所述，目前还没有一种治疗方法能有效缓解每位患者的症状，治疗的效果和满意度因人而异，常常需要反复治疗。目前在IC的各种治疗中，一线治疗方案能使大部分患者症状得到改善。膀胱水扩张是治疗IC最常用的方式。口服药物、膀胱灌注和膀胱水扩张可同时进行。膀胱壁注射BTX-A是二线方案中唯一推荐的方案，其他均为可选方案。对口服药物及膀胱内灌注治疗无效的顽固性IC患者，可以考虑神经调节治疗。手术治疗仅作为所有保守治疗失败后的治疗选择。

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