乳腺癌的 MRI表现与C－erbB－2、ER、PR、P53、ANG－2表达相关性的研究

赵 旸，王继萍，张 强，潘海峰

（吉林大学第一医院 放射科，吉林 长春130021）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来乳腺癌的发病率和死亡率逐年上升并有年轻化趋势，严重威胁女性身心健康。磁共振检查因其无放射性损伤，具有高空间分辨力、多方位、多参数、多序列扫描和高组织分辨率的成像特点，已在乳腺癌的影像诊断广泛推广。C－erbB－2、ER、PR、P53、ANG－2等生物学指标对评价乳腺癌生物学行为和预后方面的作用日益受到肯定。本文通过对乳腺癌MRI征象与分子生物学研究的综述，探讨其内在联系。

1 MRI对乳腺癌的诊断

1．1 MRI对乳腺癌的诊断优势

MRI是对软组织分辨力良好的无创的、可重复实施的检查方法［1］。通过不同序列可以多方位、多层面扫描能清楚地显示乳腺皮肤、皮下脂肪并能将正常的腺体与病灶区分开来清晰显示病灶与周围腺体及脂肪组织的关系，尤其是近胸壁处的病灶能清晰显示病灶累及与浸润情况。结合应用脂肪抑制技术，可以消除脂肪信号的干扰，明确病变组织的性质和范围，更好地显示细微结构，对诊断十分有利。多数乳腺肿块在平扫就能显示病变的边界、形态、内部结构及周围组织之间的关系［2］。动态增强扫描不仅可以显示瘤体的形态学变化，而且可在活体反映其微血管灌注、血管生成程度、分级和恶性程度，评价肿瘤治疗效果和预后［3］。

1．2 乳腺癌的MRI影像表现

乳腺癌MRI平扫表现多样，病灶大多形态不规则，可呈分叶状或类圆形结节状，也可呈不规则斑块状，病灶边缘常见毛刺征，边界模糊，部分病灶内部可见坏死液化；大部病灶在T1WI呈略低信号，在脂肪抑制T2WI呈不均匀高信号，静脉注入Gd—DTPA增强扫描后可有不同强化方式，可分四种：边缘的环形强化；整个病灶的均匀强化；局灶性强化和斑驳样扩散强化。乳腺肿块边缘呈放射状、星芒状向周围浸润或边界模糊不清的肿瘤高度提示乳腺癌。乳腺病灶强化特点边缘强化高度提示恶性，其病理结构特征是形成边缘强化的重要因素，这与病灶中心瘢痕形成、病灶中心与边缘纤维化程度差别、癌巢的大小、癌巢间质的宽度以及炎症反应的程度等诸多因素有关，如高度纤维化及炎性反应则与延迟期边缘强化相关。

2 分子生物学对乳腺癌的表达意义

2．1 雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR） ER和PR是乳腺癌患者的常规检查指标，正常乳腺上皮中，ER、PR的表达处于相对较低的水平，并随着月经周期的变化而波动，ER过度表达见于60%－70%的侵袭性乳腺癌［4］。乳腺癌的内分泌治疗只应用于激素依赖性病例，ER、PR阳性的治疗效果及预后较ER、PR阴性者好，前者的5年及10年生存率均高于后者［5］。

2．2 原癌基因（C－erbB－2）C－erbB－2是乳腺癌中常用的基因标志物之一，它在乳腺癌中的扩增及其蛋白质的过度表达与乳腺癌发生的进程、转移的潜能呈正相关，C－erbB－2癌基因蛋白在正常组织很少表达，分化差和浸润性乳腺癌多表达为阳性，C－erbB－2阳性表达是病人预后不良的指征，且该类肿瘤对内分泌治疗反应较差［6］。目前，研究c－erbB－2的重要价值还在于其过度表达与肿瘤的耐药性有关，临床研究表明［7］，C－erbB－2扩增／过度表达的患者对对CMF［环磷酞胺（CTX），甲氨蝶吟（MTX），氟尿哦陡（5－FU）］化疗方案耐受，而对 ADM（阿霉素）等细胞周期毒药物敏感，C－erbB－2可望作为乳腺癌化疗的生物学标志物来指导临床治疗。

2．3 抑癌基因（P53） P53基因是目前研究最为广泛的抑癌基因，它在正常乳腺上皮和乳腺良性病变通常为阴性。乳腺癌中P53的突变率约为53－86%［8］，突变后的P53基因，丧失了启动细胞凋亡的能力，使其编码的蛋白丧失了抑制细胞增殖的功能，导致细胞的无限增殖而发生肿瘤［9］．乳腺癌中P53蛋白过度表达与侵袭性增加和预后不良相关，与肿瘤细胞的高度增生及分化程度有关，分化越低的肿瘤，P53基因的表达水平越高，具有重要的预后价值［10］。

2．4 血管生成素（ANG－2） ANG－2是肿瘤诱导血管生成的标记物，它作用于血管内皮细胞，与肿瘤的血管新生、发展及转移密切相关。Oliner等［11］以Ang－2抗体治疗肿瘤小鼠，发现肿瘤血管内皮细胞增生受到抑制，肿瘤亦明显缩小。Sfiligoi等［12］发现高水平ANG－2表达的乳腺癌患者易发生腋下淋巴结转移，对预后的判断有重要意义。徐丽莹等研究表明［13］，边缘强化的乳腺癌病灶具备中心瘢痕形成、边缘高度纤维化和中心坏死等病理学特征，边缘强化的形成与乳腺癌病理学特征和肿瘤血管生成有关，并可在一定程度上预测乳腺癌的生物学行为和预后。把ANG－2作为靶标进行乳腺癌治疗 ，相信会有良好的前景。

3 乳腺癌MRI表现与分子生物学相关性

肿瘤生物学研究已深入到分子水平，使分子水平解释肿瘤的组织病理学特征成为可能。从理论上讲，基因及细胞因子的存在及其表达引起的组织病理学改变，可以通过影像学直接或间接成像。乳腺癌影像与分子生物学之间有相应变化。

乳腺癌MRI征象中的毛刺征与ER的阳性表达呈显著正相关，通过MR扫描清晰显示癌肿边缘有无毛刺存在，粗略评估癌细胞是否表达ER，为临床内分泌治疗、判断疾病的预后提供信息；乳腺癌内部坏死与癌细胞C－erbB－2、P53阳性表达呈显著正相关，通过活体乳腺MRI检查，可预测癌细胞C－erbB－2、P53癌基因蛋白的表达情况，从而判断肿瘤的生物学行为和预后。Buadu等［14］应用动态增强MRI研究乳腺癌及癌周的微血管密度，发现活体动态增强MRI对肿瘤血管密集度的判断与标本免疫组化方法所测得的微血管密度相仿。肿瘤早期呈向心性边缘强化，强化部分微血管密度都很高，而中心无明显强化的液化坏死区或纤维化区微血管密度则很低。

随着分子生物学技术和免疫学的发展，基因治疗成为乳腺癌治疗研究的前沿和热点，有望成为肿瘤综合治疗的重要组成部分。应用现代影像学技术，有助于准确诊断、基因导入和疗效评价。乳腺MRI成像在乳腺癌的诊断上有独到之处，目前，MRI在乳腺癌中的临床应用主要集中在早期诊断与分期，高危筛选和复发与评价预后等。因此，根据乳腺癌MRI表现对癌灶的生物学行为和预后进行评估，为临床提供一种无创性独立预后评价指标。

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