联萘基咪唑鎓探针分子选择性识别色氨酸对映异构体的量子化学研究

谷 鑫* ，雷 凯，肖 蓉，杨明理，向明礼

(1.四川大学 a.华西医院生物治疗国家重点实验室;b.华西医院纳米生物医学技术与膜生物学研究所，成都 610041;2.四川大学 化工学院，成都 610065)

轴向手性联芳(Axial Chiral Arials)是一大类具有重要生物学意义的化合物［1-2］。尤其是手性1，1’-联萘基(BINOL)类化合物，由于其旋转能垒高，具有在高温下仍然稳定的特点［1］，因而被广泛地应用于各种不对称合成和催化反应。在这些反应中，通过引入或传递手性信息［3］，从而合成得到大量的新材料和手性化合物［4］。除了在不对称合成中作为优良的手性部件［1，3-4］之外，某些联萘基类化合物还因对α-氨基酸或其衍生物具有选择性识别功能［5-7］而成为主客体识别研究的重要内容。有的联萘基类化合物甚至还表现出抗菌［8-9］、抗氧化［9］或其他诱人的生物活性［2，9-10］。因而对联萘基类化合物的研究，成为近年来人们关注的焦点。

图1 BNIM的结构［6］图(a)和该分子与D-型和L-型色氨酸相互作用的分子模拟图(b)。箭头所指的羧基在左边的是D-型色氨酸;羧基在右边的是L-型色氨酸

在前期工作中，我们用分子动力学和分子对接的方法研究了联萘基类化和物对不同α-氨基酸的识别，取得了较好的研究结果［11］。其中一个联萘基咪唑鎓化合物受体(BNIM)(如图1a所示)能与D-型色氨酸发生强烈的相互作用，而与L-型色氨酸的相互作用则弱一些［6］。对于这种对映异构选择性识别问题，我们试图用上述手段，将2种构型的色氨酸(Trp)用AutoDock Vina［12］对接到BNIM进行研究。结果表明:2种构型的色氨酸与BNIM间的相互作用位置是重叠的。如图1b所示，D-型和L-型色氨酸的侧链完全重合。而计算得到的2种构型的色氨酸与BNIM间相互作用的亲和能也相同。这种未达目的的尝试表明:该化合物对色氨酸的对映选择性识别，不能从分子力学的角度去认识。

从图1a中也可以看到，BNIM是一带电离子。而所用的分子力学方法只能处理电中性物质。鉴于分子力学方法所固有的诸多局限，我们决定从量子化学的层面来研究这个问题，以期能够在理论上对这种对映选择性识别有一个较为清晰的认识。

1 研究方法

在前期工作中，已经获得了BNIM的三维结构［11］。该化合物与D-型及L-型色氨酸相互作用的初始构象，如前所述，用AutoDock Vina［12］将色氨酸对接到BNIM得到。

所有单体和复合物的构象，都用 Turbomole［13］在HP/6-31G(d)水平进一步优化直到收敛。然后在B3PW91/6-31G(d，p)水平做NBO电荷分析;用GaussSum［14］做态密度分析;计算BNIM识别D-型及L-型色氨酸形成复合物后的相互作用能，并做BSSE校正［15］。

2 结果与讨论

2.1 BNIM与色氨酸间的相互作用模式及结合能

经Turbomole［13］在HP/6-31G(d)水平优化收敛后得到的BNIM与色胺酸间的相互作用模式，如图2所示。以此为基础，再在B3PW91/6-31g(d，p)水平作NBO电荷分析，得到电荷在复合物中的分布状况(见图2)。

BNIM与L-型和D-型色氨酸间的作用模式很相似。从图2可以观察到，无论是L-型还是D-型，色氨酸都是以羧基端朝向BNIM，且位于咪唑环与萘基之间。BNIM与色氨酸羧基端的氧原子靠近的，都分别是咪唑环上的一个氢、亚甲基上的一个氢和萘基上的一个氢。从荷电状况看，BNIM与L-型和D-型色氨酸形成复合物后，电荷分布也有相似性。如图2所示，色氨酸靠近BNIM的羧基氧原子，带明显的负电，而羧基上的碳原子和氢原子则带明显的正电;BNIM中靠近色氨酸羧基氧原子的3个氢原子，都明显地带正电。BNIM与L-型和D-型色氨酸间的相互作用，带有明显的静电相互作用特征。

图2 在HP/6-31G(d)水平优化得到的BNIM［6］与色氨酸间的相互作用模式图

BNIM与色氨酸发生相互作用形成复合物［6］，它们间的相互作用能ΔEint，用式(1)计算［15］:

式中，E(ΨBNIM-Trp)、、E(Ψ0Trp)和EBSSE分别代表复合物、BNIM单体、色氨酸单体的能量及基组重叠误差。结果见表1。

表1 在HP/6-31G(d)//B3PW91/6-31G(d，p)水平计算的复合物、单体能量及基组重叠误差(a.u.)

计算结果显示，BNIM能与D-型色氨酸形成的复合物，结合能为-63.92 kJ·mol-1，而BNIM与L-型色氨酸形成的复合物的结合能为-56.46 kJ·mol-1。这与实验显示的BNIM与D-型色氨酸相互作用形成复合物稳定性强而与L-型色氨酸形成的复合物稳定性相对弱一些的结果［6］是一致的。

2.2 电荷转移与稳定化能

NBO电荷分析表明，形成复合物前后，BNIM与L-型和BNIM与D-型色氨酸间都发生了电荷转移。转移的方向都是从色氨酸向BNIM。

用GaussSum［14］所做的态密度分析表明(见图3)，在BNIM-(D)Trp和BNIM-(D)Trp复合物中，最高占据轨道(HOMO)的贡献都来自于色氨酸，而最低空轨道(LUMO)的贡献都来自于BNIM。这与NBO电荷分析显示的电荷从色氨酸向BNIM转移是相互映衬的。

图3 BNIM-色氨酸复合物的分态密度图(a)BNIM-(L)Trp;(b)BNIM-(D)Trp。实线代表BNIM的分态密度，虚线代表色氨酸的分态密度，竖线为轨道能级。

研究表明，形成复合物的单体间的轨道相互作用对复合物的稳定性有重要贡献。对复合物作二阶扰动理论能量分析［16］。分子内、分子间轨道相互作用对复合物稳定性贡献最大的几个最强离域稳定化能Estable数据，整理在表2中。

表2 轨道间相互作用所致最强离域稳定化能数据Estable(kcal·mol-1)

如表2所示，构成复合物的单体，其分子内的轨道相互作用对复合物稳定性的贡献较大。在BNIM-(L)Trp复合物中的σ键轨道与C21-N22的σ反键轨道间的相互作用及是BNIM单体内主要贡献者。羟基氧O139上的孤对电子与羟基氢H140的空轨道间的相互作用 nO139→n*H140是(L)Trp单体内的重要贡献者。相对应的，在BNIM-(D)Trp复合物中，C21-H81的σ键轨道与C21-N22的σ反键轨道间的相互作用也是BNIM单体内主要贡献者。羟基氧O上的孤对142电子与羟基氢H143的空轨道间的相互作用是(D)Trp单体内的重要贡献者。

而构成复合物的单体间的轨道相互作用，对复合物稳定性是有贡献的，但贡献较小。从表2数据与图2的对照可知，分子间的轨道相互作用都是色氨酸上羧基氧原子的孤对电子与BNIM中的C-H键的σ反键轨道间的作用。而且，BNIM中的这几个C-H键上的氢，都是那几个与色氨酸上羧基氧原子最为临近的氢。

2.3 BNIM对色氨酸的对映选择性识别

除了相互作用能ΔEint能够正确区分BNIM与D-型和L-型色氨酸间的相互作用外，从作用模式分析、轨道相互作用、态密度分析以及电荷转移等角度对BNIM与D-型和L-型色氨酸间的相互作用进行的研究，都主要在揭示BNIM与两种构型的色氨酸间相互作用的共通性。尽管如此，我们也注意到，BNIM与D-型和L-型色氨酸间的相互作用具有一些明显的静电作用特征。这个明显的特征启发我们，从BNIM分子和色氨酸分子中参与静电相互作用的原子入手，进行深入分析。

如图2所示，在BNIM-(L)Trp复合物中，主要是(L)Trp中的羰基氧O138和BNIM中的3个氢原子H71、H82及H84有静电相互作用。而在BNIM-(D)Trp复合物中，主要是(D)Trp中的羰基氧O141和BNIM中的3个氢原子H85、H93及H100参与静电相互作用。这些原子的带电状况及正、负电荷间的距离，如表3所示。

表3 复合物中参与静电相互作用的原子的NBO 电荷及正负电荷间的距离

把表3与图2结合起来观察可知，在2个复合物中，都是形成3对静电相互作用;参与静电相互作用的带负电荷的原子，都是色氨酸中的羧基氧原子。具体地讲，在BNIM-(D)Trp复合物中，(D)Trp分子上带负电的O141是与BNIM中的3个氢原子H85、H93及H100形成3对静电相互作用。作用距离都在2.5左右。在BNIM-(L)Trp复合物中，(L)Trp分子上带负电的O138与BNIM中的3个氢原子H71、H82及H84也形成3对静电相互作用。有2对的作用距离在2.3左右，另1对的作用距离则远得多，达到3.7。

如果把BNIM分子中参与静电相互作用的3个带正电的氢原子等价为1个正电荷、3个氢原子的质心作为等价正电荷的中心的话，可以进一步察觉到，在2个复合物中，形成静电相互作用的正电中心的NBO电荷都是0.86左右，负电中性的NBO电荷都是-0.65左右。但在BNIM-(D)Trp复合物中，正、负电荷中心间的距离为1.923，而在BNIM-(L)Trp复合物中，这个距离是2.249。显然，在BNIM-(D)Trp复合物中，构成复合物的两个单体间的静电相互作用更强。

3 结语

联萘基咪唑鎓化合物(BNIM)是一带电离子。分子力学方法通常只能处理电中性物质，且有诸多不足之处。因此，BNIM对氨基酸的对映选择性识别问题宜采用量子化学方法。

在HF/6-31G(d)//B3PW91/6-31G(d，p)水平对BNIM与D-型和L-型色氨酸间的相互作用进行了研究。相互作用模式分析表明，2种色氨酸对BNIM有相似的作用态势。NBO电荷分析结果显示，BNIM与D-型和L-型色氨酸间的相互作用，伴随电子转移;电子转移的方向，都是从色氨酸向BNIM转移。根据态密度分析的结果可知，在BNIM与D-型和L-型色氨酸形成的复合物中，复合物的HOMO轨道都是来自于色氨酸的贡献;而复合物的LUMO轨道，则都是源于BNIM的贡献。轨道相互作用分析结果指出，复合物单体间的轨道相互作用对复合物的稳定性有贡献，但单体内的轨道相互作用对复合物的稳定性贡献更大。

根据计算，BNIM与D-型色氨酸形成的复合物的相互作用能为-63.92 kJ·mol-1，而BNIM与L-型色氨酸形成的复合物的结合能为-56.46 kJ·mol-1。NBO电荷分析结果显示，BNIM与D-型和L-型色氨酸构成的复合物，其单体间的相互作用具有明显的静电相互作用特征。从静电相互作用的角度对复合物单体间的相互作用作进一步的研究，发现BNIM与D-型和L-型色氨酸相互作用时，主要正、负电荷中心所带电荷值都分别大约为0.86和-0.65。但在BNIM与D-型色氨酸形成的复合物中，正、负电荷中心间的距离为1.923，而在BNIM与L-型色氨酸形成的复合物中，这个距离要大得多，为2.249。这表明，BNIM与D-型色氨酸间的静电相互作用远强于BNIM与L-型色氨酸间的静电相互作用。

结合能的计算结果，与实验测定发现BNIM与D-型色氨酸形成的复合物更稳定这一现象是一致的。而详细的静电相互作用分析揭示是BNIM与色氨酸之间的静电相互作用主导了BNIM的对映异构选择性识别。

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