nm23基因与消化道肿瘤的关系＊

黄欢欢(综述)，李春鸣(审校)

(遵义医学院附属医院病理科，贵州遵义 563099)

恶性肿瘤的局部浸润和远处转移，是导致临床肿瘤治疗失败的主要原因。肿瘤转移是一个受多基因共同调控的复杂过程，自1988年至今，数十个肿瘤转移抑制基因被发现并广泛研究，其中nm23基因是第一个被确定的肿瘤转移抑制基因［1］。为进一步探讨nm23基因在消化道肿瘤中的作用，现将nm23基因与消化道肿瘤的关系进行综述。

1 nm23基因

1.1 nm23基因家族 nm23基因是由 Steeg等［1］于1988年发现并分离出来的肿瘤转移抑制基因。nm23基因是一个家庭结构和功能保守的基因家族，广泛存在于细菌、动植物及人类等领域［2］。多年的研究发现，nm23基因家族由10个成员构成，为nm23－H1至nm23－H10，它们共编码11个蛋白［3］。根据基因的结构，nm23基因家族可分为两组［4］。第一组:nm23－H1～nm23－H4;第二组:nm23－H5～nm23－H10。nm23基因位于17号染色体，nm23基因编码的蛋白质是核苷二磷酸激酶(nucleoside diphos2 phate kinase，NDPK)。由于该蛋白质在多种高转移表型的肿瘤中的表达明显减少，所以nm23基因被认为是一种肿瘤转移抑制基因［5］。

1.2 nm23基因结构与蛋白表达 Rosengard等在研究中发现了nm23－H1基因，该基因位于人染色体17q21.3－22。其编码的蛋白主要位于细胞浆和细胞核，有时在细胞膜［1］也可见到。nm23－H2基因是由Stahl等［6］在筛选人类成纤维细胞cDNA文库时发现的。nm23－H2基因的定位与nm23－H1基因仅相隔4kb，两者的基因产物有88%的同源性。DR－nm23即nm23－H3基因，是从人慢性粒细胞白血病危象中分离出来的。DR－nm23基因位于人染色体16q13，全长1.5kb。DR－nm23基因与nm23－H1、H2基因有70%的同源性，在氨基末端多出的17个氨基酸会在表面形成疏水基团，使位于表面的基因蛋白具有膜链接活性［7］。1997年，Nilon等［8］发现了 nm23－H4基因。nm23－H4基因定位于人染色体16q13.3，基因产物为含有18个氨基酸的蛋白质。Munier等［9］在睾丸胚胎细胞癌中发现了nm23－H5基因，该基因定位于人染色体5q23.3。nm23－H6基因定位于人染色体3q21.3，它编码的蛋白在心脏、胎盘以及某些肿瘤细胞中呈现高表达。nm23－H7基因在睾丸组织中呈现特异表达，编码一个由376个氨基酸组成的蛋白质。研究表明，nm23－H7基因可能与微管系统的调节有关［10］。nm23－H8基因位于7号染色体，含有17个外显子。该基因的mRNA主要存在于初级精母细胞［11］，在睾丸组织内呈特异性表达。nm23－H8基因编码的蛋白由588个氨基酸组成，也被称作SPTRX－2蛋白，主要存在于精子细胞中。nm23－H9基因是一种融合蛋白，该基因全长约为28kp，定位于染色体的3q22.3。nm23－H9基因与nm23－H8基因有着高度的同源性。研究表明，nm23－H9基因与微管的连接活动密切相关。最近研究发现的nm23－H10基因又称XRP2，该基因具有核酸外切酶活性，主要参与DNA的修复反应。

2 nm23基因的生物学功能

作为一种肿瘤转移抑制基因，nm23对肿瘤的增殖、侵袭和转移均有调节作用。关于该基因研究最多的，是与肿瘤转移抑制相关的nm23－H1基因，以及调控PDGF和c－myc基因转录的nm23－H2基因。现有研究表明，nm23基因的蛋白产物是核苷二磷酸激酶(NDPK)，该产物主要发挥两个作用:一是参与GDP的转化，影响肿瘤细胞微管蛋白的聚合与解聚，通过影响细胞骨架状态来抑制肿瘤细胞的移动;二是参与G蛋白调控的跨膜信息传递，阻断生长信号传导，从而对细胞分化以及癌基因的转化发挥作用［12］。与正常组织相比较，nm23基因不仅在大多数人类实体肿瘤中呈现过表达，还在一些上皮细胞类型的癌症，包括乳腺癌、结肠癌和肝癌等中呈低表达甚至不表达［13］。可知，nm23基因在不同类型肿瘤中的表达水平也不尽相同。

3 nm23基因与消化道肿瘤的关系

3.1 nm23基因与口腔癌 Monika等［14］检测29例口腔黑色素瘤患者的肿瘤组织中nm23基因的表达，发现nm23基因的表达水平随着口腔黑色素瘤的转移程度而下降，提示nm23基因的表达可以作为一个预测口腔黑色素瘤转移潜能的指标。Wang等［15］通过免疫组化和Western blot的方法证实，口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)细胞中nm23基因的表达与淋巴结转移呈负相关，且nm23基因呈阴性表达的患者预后较差。Bago等［16］研究发现，将nm23基因转染进口腔鳞状细胞癌(OSCC)细胞株CAL27中，nm23基因呈现过表达的肿瘤细胞的迁移和侵袭潜力明显的降低。以上研究显示:当nm23基因的表达水平低时，口腔恶性肿瘤转移程度高;当nm23基因转入肿瘤细胞内，增加其表达水平时，肿瘤的转移程度明显降低。nm23基因可以影响口腔恶性肿瘤的转移和侵袭，因此可以作为口腔恶性肿瘤预后的判断指标和治疗靶点，但目前其主要的作用机制仍未明确。

3.2 nm23基因与食管癌 Ren等［17］通过组织芯片检测发现，食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)黏膜组织中的nm23基因表达水平明显低于其相应的正常黏膜组织中nm23基因的表达，且nm23－H1蛋白的表达与癌组织的增殖、浸润深度明显呈负相关。Masaki等［18］通过免疫组化对45例ESCC标本检测发现nm23－H1蛋白的表达与淋巴管浸润呈负相关。Chow等［19］通过对145例食管鳞状细胞癌患者进行免疫组化和Western blot检测，发现预后不良的患者中nm23基因均呈现低表达。据以上研究可知，nm23－H1基因的表达水平与食管鳞癌的侵袭和转移程度明显呈负相关，检测nm23－H1基因在肿瘤细胞中的表达水平，有助于判断食管鳞癌患者的预后情况，增加nm23－H1基因的表达水平可作为食管鳞癌患者的一种治疗策略。

3.3 nm23基因与胃癌 肿瘤的复发和远处转移，是导致胃癌治疗失败的主要原因。肿瘤细胞的快速生长和细胞中nm23蛋白呈低水平表达，被认为是胃癌病程进展中的两个重要机制。Radovic等［20］研究显示在胃腺上皮细胞癌中，癌旁未发生癌变的胃黏膜中nm23基因的表达明显高于癌组织中nm23基因的表达，nm23基因的表达水平与性别、肿瘤大小、Lauren分型和Goseki分类等均无关。Kushlinskii等［21］研究表明在低分化或未分化的胃癌细胞中nm23蛋白表达明显减少，胃癌细胞中nm23蛋白的表达与癌细胞的分化程度及转移进程明显呈负相关。以上的研究表明，nm23基因可能在胃癌细胞的侵袭和转移的过程中起到主导作用，nm23蛋白的表达水平与胃癌的发展进程密切相关。

3.4 nm23基因与肝癌 Fujimoto等［22］调查了12例肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者nm23－H1蛋白的表达情况，发现肝内转移组的nm23－H1蛋白的表达显著低于无肝内转移组的表达，说明nm23－H1蛋白的表达水平与肝细胞性肝癌的转移潜能呈负相关。An等［23］研究发现正常肝脏组织和良性肝肿瘤组织中的nm23蛋白呈高表达，肝细胞性肝癌组织中的nm23蛋白大多为低表达;nm23蛋白表达呈阳性的患者术后的生存期明显长于nm23蛋白表达呈阴性的肝癌患者。Kim等［24］研究表明nm23－H2基因在肝癌体外实验和裸鼠体内试验中可以抑制肿瘤细胞的生长。以上的研究表明，nm23基因与肝癌发展、转移的发生以及肝癌患者的生存率有密切联系，nm23蛋白的表达水平可作为肝癌预后的一个检测指标。还有学者研究提出，nm23－H1基因是在早期阶段控制细胞间的粘附力和细胞迁移形成上皮癌的关键，所以nm23－H1基因是抑制原位癌进展为恶性浸润癌的一个关键屏障。

3.5 nm23基因与大肠癌 Oliveira等［25］研究发现，nm23蛋白在大肠腺癌组织中的表达水平，明显低于相邻的非肿瘤黏膜;且nm23蛋白的表达水平与血管、淋巴管、神经浸润和大肠腺癌的分期不具有相关性。陈中皓等［26］研究表明nm23－H1蛋白表达与淋巴结转移及大肠腺癌肿瘤TNM分期呈负相关。Berney等［27］研究认为nm23蛋白的表达水平与大肠癌肝转移的发生率呈负相关，监测nm23蛋白的表达水平有助于确定患者术后发生肝转移的风险。由以上研究可知，nm23－H1基因在大肠癌的发生和转移过程中均出现不同程度的缺失。nm23－H1基因在大肠癌中表达下调可作为监测大肠癌转移及预后的一项指标。

4 展望

综合国内外文献，nm23基因对肿瘤细胞的确发挥着转移抑制作用。Suzuki等［28］发现nm23基因可能是通过调节肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化程度，来抑制细胞的迁移能力。郑海霞等［29］发现nm23基因通过降低肿瘤细胞整合素的表达，改变细胞间的粘附能力来抑制肿瘤细胞的生长。但是，nm23基因转移抑制功能的机理及其表达机制仍不很明确。由于在肿瘤细胞中很难发现nm23基因的杂合性缺失和自发性突变等。因此，我们认为肿瘤细胞的转移潜能可能受到nm23蛋白表达水平的影响。研究发现nm23基因具有抗转移活性:肿瘤细胞株转染nm23基因后，该基因高表达并可以减少肿瘤细胞在动物模型中的转移潜能;对nm23基因敲除的小鼠进行致癌干预，发生肺转移瘤的概率明显升高。所以，重新激活肿瘤细胞使其表达内源性nm23基因，或刺激nm23基因所控制的途径，可能会成为一种新的抗肿瘤转移的治疗途径。

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