城市化环境与精神分裂症的患病风险☆

王强 王成瑜 任虹燕 李涛

精神分裂症的终身患病率约为0.5%～1.0%[1]，作为一种严重的慢性精神疾病，精神分裂症通常在青少年晚期和成年早期发病[2]，以精神活动障碍为突出的特征，包括感知异常（如幻觉和妄想）、思维障碍、情感和意志行为能力受损，以及高级认知功能和社会功能衰退等。精神分裂症病因复杂，遗传因素和环境因素共同参与发病[3]。作为精神分裂症重要的危险因素，城市化环境受到学界长期、广泛的关注，虽然流行病学调查证实环境因素在精神分裂症的发病机制中起重要作用，但长期以来无法解释其影响大脑功能的机制。本文主要从以下方面对城市化环境与精神分裂症的相关性进行总结：生命早期的城市化环境暴露升高个体精神分裂症患病风险的证据，城市化环境与精神分裂症患者脑功能异常的关系，以及精神分裂症的表观遗传学和环境作用。最后，在整合现有研究成果的基础上，本文提出生命早期的城市化环境升高精神分裂症患病风险的机制。

1 精神分裂症的病因学模式：遗传因素和环境因素的交互作用

遗传流行病学研究显示，精神分裂症具有家族聚集性[4]，遗传度高达83%[5]，以及寄养子生物学亲属患精神障碍和相关疾病的风险高于养父母[6]等特点。基于“常见疾病，常见变异”假说，候选基因以及全基因组的关联分析（genome-wide associate analysis，GWAS）定位了一系列的常见突变位点[7-8]；而基于“常见疾病，罕见变异”假说，大规模外显子测序研究也正如火如荼地推进，并相继报道了一些重要发现[9-11]。然而，遗传因素并不足以单独解释精神分裂症的发病模式。尽管双生子研究提示精神分裂症为83%的高遗传度[5]，尚有17%的表型变异可能归因于个体特异的环境因素。同卵双生子共享100%的遗传信息，但精神分裂症易感基因先证者的同卵双胞胎同患精神分裂症的风险仅为50%[5]。迄今为止发现的DNA变异尚不能解释精神分裂症表型的全部变异，从而产生所谓“遗传度丢失”的谜题——遗传变异所能解释的遗传度远小于流行病学发现的精神分裂症遗传度（83%），这也提示某些DNA序列变异之外的危险因素在决定精神分裂症发生中的重要性[5]。遗传（gene，G）和环境（environment，E）因素共同参与精神分裂症的病因学机制，但其遗传模式十分复杂，是目前遗传学研究领域的巨大挑战[3]。有证据显示精神障碍的家族聚集性在某些环境中表现得更为突出，例如在城市化环境和少数民族中[12-13]。这提示基于传统双生子研究所得出的精神分裂症遗传度不仅反映遗传因素的作用，也包括潜在的基因—环境交互作用（gene–environment interac⁃tions，GxE）[14]。“基因—环境交互作用”理论模型假设遗传因素导致个体对危险环境因素的易感性，个体是否发展为精神分裂症取决于二者之间动态的交互作用。为这一假说提供精确的数据支持很困难，然而有研究显示精神分裂症的患病风险虽然受到遗传因素的影响极大，但该病的发生同样也受环境因素的调控，这正和“基因—环境交互作用”理论模型一致[15]。

2 城市化环境因素与精神分裂症

大量不同类型的研究对精神分裂症发病相关环境因素进行探索，主要包括孕期和围产期并发症[16-17]、产前营养不良[18-19]、儿童期创伤（包括忽视和虐待等）[20]、大麻的滥用[21]、少数民族身份[22]、移民[23]和早年的城市化环境[24-26]等。

在众多环境因素中，出生于城市和儿童青少年期在城市生活，构成精神分裂症发病的重要危险因素[26-27]。最直接的证据就是，几乎所有流行病学研究都发现，城市中精神分裂症的发病率要高于农村（包括中国1982年和1993年的流行病学调查）[28-30]。城市化环境与噪音、拥挤、生活应激等人口学因素相关联，可以把城市化作为这些危险因素累积效应的指标。城市化进程始于西欧和北美，而今则主要发生在发展中国家，它是人类社会有史以来所面临的巨大变革之一。在1950年仅有1/3的世界人口居住在城市中，而今超过一半的世界人口居住在城市中，预计到2050年这一比例将升至69%[31]，这对人类社会的各个方面无疑将影响甚深，对于现今的中国社会尤其如此。虽然城市居民拥有更好的营养、卫生和医疗等条件，但同时也面临诸多问题，如更大的社会应激、贫富不均和罹患慢性疾病的高风险率等。研究证据显示：城市化环境可以使焦虑症发病率升高21%，心境障碍发病率升高39%，而使精神分裂症的易患风险升高1倍[26]，研究还显示，城市生活同精神分裂症患病风险之间存在剂量效应关系[27]，且遗传风险高的个体更易受累[32]，这与精神分裂症的“神经发育障碍”学说相吻合[33]。

虽然流行病学调查证实环境因素在精神分裂症的发病机制中起重要作用，但长期以来无法解释其影响大脑功能的机制，即GxE是如何得以实现的。随着神经影像技术的广泛应用，环境因素（尤其是儿童青少年期的成长环境）对大脑功能缺陷的致病作用已被发现[34]，环境因素通过表观遗传学机制影响精神分裂症的病理生理机制也取得一些突破性进展[35]，这为我们破解精神分裂症脑功能缺陷的GxE模式提供了重要的科学依据。

2.1 生命早期的城市化环境暴露升高精神分裂症的患病风险 March等[24]对收 录在 Medline（1950～2007年）、PsychInfo（1950～2007 年）和 Sociological Abstracts（1952～2007年）中的相关文献进行系统回顾，该文将研究范围限于发达国家，并将横断面研究和现患调查排除在外，对精神病（psychosis）的发病率和社会环境之间的关系进行分析。该研究发现，关于城市化环境和精神病发病率关系的研究共有20项，除1974年发表的最早的一项研究是在美国进行，其余19项研究均在西欧进行，且大部分发表时间在1998年以后[24]。该文的研究结果显示，城市化环境和精神分裂症发病率之间存在相关性[24]。在大多数研究中，城市化环境中精神病的发病率升高近2倍，对于精神病的早发病例，城市化环境的作用相比乡村环境甚至高达4倍[36]。在这20项研究中只有2项未发现精神病的发生与城市化环境有显著相关[36]。

一些调查出生时城市化环境暴露的研究发现，个体在出生时暴露于城市化环境可导致成人期精神分裂症发病风险升高接近2倍[27,37-41]。在这些调查中，有的研究尝试更进一步探究城市化环境暴露时序的意义。Lewis等[42]在瑞典进行一项经典的研究以探究精神分裂症发病风险和抚育地城市化程度之间的关系，结果发现在城市化环境中抚育成长的个体比在乡村环境中者更容易在日后罹患精神分裂症。另一项在荷兰进行的研究，Marcelis等[37]分析城市化环境暴露是在发病期前还是围发病期影响疾病的发生，该研究发现，在城市化环境中出生者精神分裂症发病率升高近2倍，而与之形成鲜明对比的是，出生时未暴露于城市化环境而仅在发病时暴露于城市化环境者的发病率没有增高。这提示这种高发病率主要与个体是否在城市化环境出生有关，而与是否居住在城市化环境中关系不明显，这和其他研究所提示的结果一致[27,36]。Pedersen等[27]尝试探究个体发病前特别的易感时期以及累积暴露的影响。该研究调查受试者出生地及出生后每五年时间间隔居住地的城市化程度，发现发病风险随着城市化环境的累积暴露而升高，15岁之前居住在城市化程度最高地区的个体罹患精神分裂症的风险最高，可达3倍[27]。

研究显示，城市化环境中精神病发病率增高并不能以“社会漂移”（精神病患者由于其前驱期前或前驱期中所表现出的能力低下或受人歧视而被“选择”，或因发作期后社会功能受损而直接“漂移”，发生空间的重新分布）或其他形式的空间迁移来解释[43]。在早期的城乡对比研究中，不能排除卫生保健体系的完善度和医疗服务的利用度在精神分裂症城乡发病风险差异中的作用。然而，最近的研究由于考虑了城市化暴露的时序问题，已经可以将这一因素纳入评估。Pedersen等[27]在一项大样本的队列研究中报道出生时城市化环境暴露程度和精神分裂症发病风险之间线性关系，且出生时城市化环境的暴露和精神分裂症高发之间联系不能以发病时卫生保健体系的完善度和医疗服务的利用度来单独解释。相关研究已严格控制城市化环境中物质滥用率高、城市中的少数民族和移民、空气污染等混杂因素[24-26,44]，指示遗传风险的变量也包括在内以排除遗传因素所造成的混杂偏倚[24-26,45]。纵向研究显示，改变环境暴露，如在儿童期从城市化环境迁移至乡村环境，精神病患病风险将会相应地降低[27]。综观以上的研究，生命早期的城市化环境暴露可能是精神分裂症一个重要的危险因素，暴露在个体的生命历程中和上下代之间的持续累积也成为一个值得探索的领域。

2.2 生命早期的城市化环境与精神分裂症脑功能的异常神经影像研究发现，个体处在城市生活环境中常常导致前扣带回膝部（perigenual anterior cingulate cortex，pACC）的功能和结构异常，该脑区调节杏仁核活动，与负性情感[46]和应激[47]有着重要关联。最近Lederbogen等[34]在《Nature》杂志上报道了一项来自德国人群的脑功能核磁共振研究：对3组分别来自乡村、镇和大城市的健康受试者进行分析，发现杏仁核的激活在3组群体中存在由低到高的变化，提示现居城市化环境增加受试者杏仁核的活动；而pACC的激活与受试者早期生活环境的城市化程度存在正相关——城市化得分越高，pACC的激活越高。pACC是边缘应激调节系统的重要组成部分，与慢性应激事件相关。精神分裂症患者在处理负性情感刺激过程中，杏仁核和前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）存在连接异常，这种变化并未在患者的生物学亲属中发现，提示这种连接异常可能与患者的临床状态和环境因素密切相关[48]，该结果控制了多项可能影响结论的混杂因素，且得到独立样本的证实。传统的临床精神病学通常把精神分裂症的症状维度划分为阳性、阴性症状和认知功能障碍，目前药物治疗仅对阳性症状有效，而对阴性症状和认知功能障碍收效甚微[49]。除阳性、阴性症状和认知功能障碍外，精神分裂症患者的情感症状也逐渐受到关注。近年来，精神分裂症与心境障碍（尤其是双相情感障碍）二元划分分类方法受到越来越多的挑战[50]。在不同的分类系统中，分裂性情感、精神病性抑郁等模棱两可的描述就充分证明精神分裂症的情感症状是一个突出的临床问题。此外，情感和认知功能之间的密切关系也是神经科学研究的热点。通常认为杏仁核、腹侧纹状体和海马是情感的重要调控区，侧前额叶皮层是神经认知功能的重要神经基础。但是复杂的认知—情感过程并非完全独立，二者之间存在共同的神经通路，一些神经科学家称之为情感—认知环路，或社会脑。该环路包含前后扣带回、下丘脑、杏仁核等重要脑区[51-52]，前后扣带回是默认网络重要组成部分（该网络在精神分裂症中存在稳定的异常），海马是记忆等神经认知功能的结构基础，在精神分裂症的病理生理研究中也备受关注。上文提到Led⁃erbogen等[34]发现受试者早期生活环境的城市化程度与前扣带回激活存在相关。由此，我们有充分的理由质疑：在正常个体中，早期的生活环境可导致明显脑功能异常，那么在有精神分裂症遗传负荷的个体中，环境与遗传的交互作用有可能导致更为明显的脑功能和结构损害，从而增加个体易患精神分裂症的可能。也许城市化环境是社交困境、儿童期创伤、生活应激等因素的集合，这有待于设计更为严格合理的研究来进一步探索。

3 精神分裂症的表观遗传学和环境作用

作为一种复杂的遗传性疾病，在精神分裂症的病因学中，众多因素参与并且存在交互作用，GWAS研究所发现的变异位点可以解释1/3左右的遗传度，这部分遗传度仅仅由最小等位基因频率（minor allele frequency，MAF）在5%以上的常见变异构成，外显子测序的研究证实，新发突变参与约1/3～1/4散发病例的病因学改变[9]。除DNA序列的变化外，表观修饰作用也对精神分裂症的发生产生重要影响，表观修饰作用是环境危险因素得以实现的途径，我们有理由相信在城市化环境升高精神分裂症患病风险和导致脑功能障碍的过程中，表观修饰可能起到一定的作用。表观遗传是不涉及DNA碱基序列改变的核酸遗传，通过对染色体局部结构的改变对基因活性状态变化进行记录、传递和保存[53]。表观遗传具有可遗传性、不涉及DNA序列的改变和记录，并传递基因表达模式的可逆性变化等特点。表观遗传是基因的选择性转录，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重组等形式。其中DNA的甲基化研究最为清楚，同时也是最重要的表观遗传修饰，即在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）的作用下，将一个甲基加在DNA分子的碱基中，通常是在胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5-mC）。环境因素常常通过表观修饰作用影响基因的转录，从而实现基因和环境的交互。一种形象的说法认为，表观修饰是对环境的一种记忆。这些记忆痕迹可以是来自祖先经受环境作用后在基因组形成的甲基化、组蛋白修饰等，经过传递后影响后代的遗传表达——这就是所谓的基因组印迹（genomic imprinting）。另外一种情况是所处环境在个体本身的局部组织和系统中引起异常的遗传表达，这就包括外界环境诱发正常组织癌变的过程、Rett氏综合征的发生，也包括儿童青少年期应激因素影响大脑发育，最终导致青少年晚期和成年早期发生精神分裂症[54-56]。这种遗传与环境的交互作用是神经精神疾病的重要病因学机制[57]。在遗传缺陷背景下，研究环境应激因素对特定神经元功能的影响是该领域的前沿研究[58]。整合神经认知、结构和功能影像、临床及分子遗传的研究是行为遗传学的一个新兴领域，正逐步运用到精神分裂症的研究中[59-60]。

新近发表于《Science》的一项研究在动物模型中证实了精神分裂症的GxE作用模式[61]。该研究以精神分裂症断裂基因 1（disrupted in schizophrenia 1，DISC1）基因敲除大鼠作为精神分裂症的模型，出生后5～8周的隔离作为环境应激，比较4种模型大鼠的行为学改变：野生型（未作基因敲除，亦无隔离，W）、环境模型（未作基因敲除，3周隔离，E）、遗传模型（DISC1基因敲除，但无隔离，G）和遗传和环境的交互模型（DISC1基因敲除，同时进行3周隔离，GxE），仅在GxE实验大鼠中发现稳定的行为学异常和认知功能损害。进一步的研究示：在大体标本中没有发现单纯G组大鼠的侧脑室扩大，但在GxE组大鼠的组织切片中发现中脑皮层（腹侧盖区，ventral tegmental area，VTA）多巴胺神经元的甲基化水平升高，与多巴胺神经元表观修饰异常相对应，发现酪氨酸羟化酶活性降低和血中皮质醇浓度升高[61]。该研究有力地证实了在精神分裂症的GxE模型中，表观修饰发挥重要的桥接作用。但必须指出：该研究只是简单地报道侧脑室的大小，并没有采用先进的动物影像学方法分析实验动物大脑功能和结构的异常，同时组织切片不能反应活体大脑的功能状态。因此在精神分裂症GxE模型的验证中，必须要结合动物模型和人体实验，以相互佐证和补充。现在的神经影像技术可以在活体中直接观测环境作用下大脑环路的结构和功能变化，也可以直接在外周血中检测到基因组印迹的变化。由于要获得活体脑组织几乎是不可能的，因而针对人体脑组织的表观遗传学研究也几乎不可能，但是可以在动物模型中验证脑组织的表观修饰，高磁场的MRI（7 Tesla）技术也可以在动物模型中得到高分辨率的结构和功能影像，从而发现在组织切片和人类活体大脑中无法检测的表观修饰作用。另一项最新研究发现：升高的皮质醇会导致表观修饰异常，与特定基因的交互作用下，尤其是非GpC岛的甲基化作用，在神经认知功能损害过程中扮演决定性角色[62]。

4 总结与展望

整合现有的研究成果，我们可以提出以下假说：0～15岁期间的城市生活经历构成个体重要的应激源，引起皮质醇持续升高，根据动物模型，升高的皮质醇可能会导致个体表观修饰异常，进而导致特定环路的神经系统损伤，最后升高个体在青少年晚期和成人早期罹患精神分裂症的风险。现代科技迅速发展，神经影像技术已使精细研究大脑功能和结构损伤成为可能，而高通量的芯片技术则能在全基因组水平研究基因组学和表观组学的变化。环境因素（尤其是儿童青少年期的成长环境）对大脑功能缺陷的致病作用已被发现[34]，环境因素通过表观遗传学机制影响精神分裂症的病理生理机制也取得突破性进展[35]，这为我们解析精神分裂症脑功能缺陷的GxE模式提供了线索，以上技术的进步有望使我们能够从整体上认识精神分裂症的病因学机制。

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