纳米技术在临床医学中的应用现状和展望

王丽亚， 郝 娜综述， 刘亢丁审校

纳米技术是20世纪末兴起并逐渐发展的新技术，是在0.1～100nm尺度范围内研究和利用原子、分子的结构、特征及其相互作用的高科学技术。近年来，对纳米技术的研究越来越深入，并取得了丰硕的成果。纳米医学是纳米技术与现代医学结合的产物，被广泛应用于基础医学研究、临床疾病的诊断和治疗，纳米技术在疾病治疗上的应用研究越来越多，纳米诊断技术已日趋完善。纳米技术推动了医学的发展与进步，展现出诱人的医学前景，为人类诊断和治疗疾病带来新的希望。

1 纳米技术在疾病诊断中的应用

将纳米技术应用于疾病诊断中，可在分子水平进行疾病诊断，使疾病的定位及定性诊断更加精确、高效。

1.1 纳米分子诊断技术 癌症是人类第二大死因，严重威胁人类生命健康，早发现早治疗对肿瘤患者来说尤其重要。目前，许多肿瘤患者没能在早期发现而耽误了治疗。例如，我国胃癌患者早期临床诊断率低于10%，而早期胃癌患者治疗后5年生存率在90%以上，晚期胃癌患者5年生存率不足5%。肿瘤是多基因参与的疾病，肿瘤的浸润与转移表型能够用一套分子标志物来预测与表征［1］。肿瘤标志物的传统检测方法存在敏感性与特异性方面的问题。利用纳米粒子的吸附、信号放大、催化以及特殊的荧光信号与增强光谱信号性能，可以显著增强传统方法检测的灵敏度与特异性［2］。利用金纳米棒高比表面积建立的金纳米棒阵列与杂交检测方法，可将灵敏度提高10000倍［3］。纳米技术可大大提高肿瘤早期诊断率，利用纳术技术对肿瘤细胞进行示踪与杀灭，实现诊疗一体化是肿瘤纳米诊疗技术的重要目标。

1.2 纳米造影剂 无机纳米粒子因形状、尺寸和组成的不同而具有独特的物化性能，具有良好的稳定性和生物相容性，是新型生物造影材料，可提高诊断效率。纳米造影剂在心血管造影方面的应用包括荧光、放射性、顺磁、超顺磁、电子密度和光粒子散射等，心血管内部结构MRI成像需要强磁场和射频波，锰纳米粒子可以增强MRI成像中T1对比度，产生明对比;超顺磁的造影剂如氧化铁纳米颗粒，主要是磁铁(Fe2O3/Fe3O4)，通常提高 T2对比和产生暗对比［4］。在Fe3O4@mSiO2表面修饰上聚乙二醇(PEG)分子后，其可以通过EPR(Enhanced Permeability and Retention)效应富集到荷瘤小鼠肿瘤部位并作为MRI-T2造影剂对肿瘤进行成像［5］。纳米造影剂不只在MRI中应用，在CT、超声、光学影像中的应用研究也越来越多，对疾病的早期诊断有重要意义。

1.3 纳米传感器 纳米传感器是一种新的纳米诊断技术，纳米传感器可以作为微电子设备和纳米电子设备之间的电极或连接桥梁进行信息传递，可用来测量给予特定药物后心脏斑点跳动频率的变化［6］，有助于心血管疾病的诊断和治疗。在糖尿病的治疗中，纳米传感器可用于监测葡萄糖的水平，根据血糖水平释放胰岛素，使血糖和胰岛素含量总是处于正常状态。

2 纳米治疗技术

在癌症和其他炎症性疾病，纳米治疗是一种新兴的治疗模式，美国国家癌症研究所已将纳米技术作为有潜力改革现代医学癌症的监测、治疗和预防的新兴领域［7］。目前研究较多的纳米治疗是纳米药物和纳米药物载体，纳米药物即直接将原料药物加工成纳米颗粒，或利用崭新的纳米结构或纳米特性，进而发现新型纳米颗粒高效低毒的治疗或诊断药物。纳米药物载体即指溶解或分散有分子药物的各种纳米颗粒，如纳米球、纳米囊、纳米脂质体等［8］。

2.1 纳米药物 纳米药物尺寸小、稳定性好，具有药效持久、易透过生物屏障、易吸收等特点。纳米粒子可由不同化学性质的材料组成，最常见的是金属、金属氧化物、硅酸盐、聚合物、碳、脂类等［9］。近20年来纳米药物的应用研究日益增加并趋于成熟，无机纳米颗粒作为新型的抗癌药物为肿瘤治疗提供了新的思路。通过MTT等化验证实生物纳米银粒子的体外细胞毒效应可杀灭人乳腺癌细胞(MCF-7)，纳米银粒子主要是以损伤细胞膜完整性的方式诱导细胞损伤，在用纳米银粒子处理过的细胞中可发现氧化应激和细胞凋亡［10］。纳米药物还可以应用于光动力学疗法中，由支链淀粉/叶酸-脱镁叶绿酸盐-a(Pheo-a)共轭物合成的自灭性纳米凝胶多糖是自灭的光活性剂，它的光敏活性可以被pbs等有机物抑制，但当它通过叶酸受体介导的内吞作用内化于海拉癌细胞，被各种内溶菌酶瓦解后光敏活性得到恢复，进而它的光毒性可以杀死癌细胞［11］。

2.2 纳米药物载体 近年来，有效、安全、准确的药物输送一直是医学上的一个挑战，定向输送药物可以提高疗效，减少毒副作用。纳米药物输送系统(DDS)历来受到人们的高度重视，因为理论上纳米载体可以作为“魔术弹”选择性的靶向作用于病变的细胞和器官，同时保留正常组织［12］。目前，用作药物载体的材料有金属纳米颗粒、生物降解性高分子纳米颗粒及生物活性纳米颗粒等。(1)纳米药物载体在抗肿瘤治疗中的应用:纳米药物载体已初步用于肿瘤、糖尿病和血管病等疾病的实验和临床治疗。在抗肿瘤治疗中，如何准确的将抗肿瘤药物输送到肿瘤组织，减少对正常组织的损害，是一个难题，而纳米药物载体能准确的输送药物至病变部位，提高疗效，减少损害。熊果酸(UA)通过抑制胃癌中环氧化酶-2的表达能有效的诱导肿瘤细胞凋亡，而其输水性增加了临床应用的难度，使用纳米沉淀法，用聚乙烯和聚乙内酯的共聚物作为纳米载体包封UA后，UA能准确的输送到胃SGC7901细胞，体外细胞毒性和凋亡测试表明，相同时间等剂量的UA显著引起更多细胞死亡［13］。动物实验已经证明姜黄素有预防致癌物诱导肿瘤形成和抑制种植的人类肿瘤生长的作用。姜黄素的生物利用度低，但有研究表明用纳米粒包裹的姜黄素生物利用度大大提高［14］。在小鼠MCF-7乳腺癌模型中，分别给予固体脂质纳米粒(SLN)包裹的米托蒽醌(MTO)、紫杉醇(PCT)、甲氨蝶呤(MTX)和游离的MTO、PCT、MTX，发现前者的肿瘤体积明显的比后者小(P＜0.05)，表明治疗乳腺癌，SLN携带的抗癌药物可能比游离的抗癌药物效果好［15］。(2)中枢神经系统纳米药物载体:血脑屏障对维护神经系统稳定性有重要作用，但普通药物很难透过血脑屏障。纳米粒子作为药物载体，可促进药物透过血脑屏障，更好的发挥作用。例如，促红细胞生成素(EPO)已被证实对卒中有明显的神经保护作用，在新生大鼠缺血性模型中分别给予EPO和重组EPO纳米粒子(PLGA-EPO-NP)，与EPO组相比，PLGA-EPO-NP能准确的定位到受损的神经部位，明显减少损伤后72h梗死面积［16］。体内试验证明，在脊髓损伤和脑损伤的治疗中，Sio2纳米粒包裹的聚乙二醇(PEG)比游离的PEG在脑内的药物浓度高，能明显减少氧化应激反应和膜的脂质过氧化反应，且能靶向定位于受伤组织，而不出现在正常组织，提示多功能纳米粒子可能为脊髓损伤、创伤性脑损伤、神经退行性疾病提供一种新的治疗方法［17］。

2.3 纳米中药 纳米中药是纳米技术和传统中医的结合，纳米技术在中药研究上的应用是中药走向现代化的一个重要方向。根据载体的不同，纳米中药分为4种:纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米微胶囊和聚合物胶束。纳米中药具有缓释、靶向、毒性低的特点，可以增加疏水性药物的溶解度、延长药物作用时间、促进药物透过血脑屏障以及提高药物的生物利用度等，从而提高药理作用，减少不良反应［18］，同时可节约中药资源。例如具有抗肿瘤作用的姜黄素，用纳米粒子包封后生物利用度大大提高［14］。

2.4 基因治疗 近年来，纳米粒子作为基因治疗中DNA、RNA的载体以及通过口服途径输送蛋白质、多肽和基因，在控制靶向特殊器官和组织的药物释放上引起了很大的关注，包裹DNA、RNA等基因治疗分子的纳米粒子，通过胞吞作用进入细胞后释放基因分子，发挥疗效。2010年1月欧盟NINIVE工程已成功生产了用于中枢神经系统疾病(包括卒中)基因治疗的碳纳米管［19］，实现了安全有效的靶向基因治疗，可能会更好的治疗中枢神经系统疾病。

3 纳米生物材料

纳米生物材料已应用于合成器官移植材料(如纳米人工骨)、纳米银抗菌敷料和纳米绷带等［20］。近年来，纳米生物材料的应用研究已发展到各个领域。纳米材料已应用于针灸治疗，纳米线和纳米针可用于穴位埋线疗法和更年期综合征的针灸治疗［21］。生物纳米流体的热性能已成为纳米医学上的研究热点，例如悬浮有Al2O3纳米颗粒的血液能增加热传导系数，在热转换的应用上可产生能源和减少消耗，纳米流体有望进一步应用于纳米药物靶向治疗。纳米材料还应用于手术中，纳米冷冻手术是在冷冻手术中引入纳米粒子，向靶组织输入功能纳米粒子，纳米粒子可作为佐药、药物载体及调整冷冻模式，可以提高传统冷冻手术的冷冻效率，避免冻伤正常组。

4 问题与展望

纳米粒子有分子小、对人体无免疫源性、给药方便等优点，在医学领域应用潜能巨大。世界各国对纳米技术的研究越来越深入，但是纳米技术在医学领域中的应用与研究多处于初级阶段和实验阶段，要应用于临床疾病的诊断和治疗还有许多问题需要解决，诸如纳米材料制备难度大、研究经费不足及临床应用中的伦理学问题等。作为前沿学科，纳米医学同时充满了机遇和挑战。但随着纳米医学研究的深入及生物安全性问题的解决，相信纳米技术将会大大促进临床诊断和治疗技术的发展，为人类治疗诸如癌症之类的顽疾带来新的希望。

［1］王英泽，黄 奔，吕 娟，等.纳米技术在生物医学领域的研究现状［J］.生物物理学报，2009，25(3):168-174.

［2］催大祥.肿瘤纳米诊断和治疗技术的研究现状与发展前景［J］.中国肿瘤生物治疗杂志，2008，15(5):401-405.

［3］Pan BF，Ao LM，Gao F，et al.End-end sel-fassembly and colorimetric characterization of gold nanorod and nanosphere viaoligonucleotide hybridization［J］.Nanotechnoly，2005，16(7):1776-1780.

［4］Godin B，Sakamoto JH，Sdrea RE，et al.Emerging applications of nanomedicine for the diagnosis and treatment of cardiovasculardiseases［J］.Trends Pharmacol Sci，2010，31(5):199-205.

［5］Kim J，Kim HS，Lee N，et al.Multifunctional uniform nanoparticles composed of a magnetite nanocrystal core and a mesoporous silica shell for magnetic resonance and fluorescence imaging and for drug delivery［J］.Anqew Chem Int Ed Enql，2008，47(44):8438-8441.

［6］Caqnin S，Cimetta E，Guiducci C，et al.Overview of Micro-and nanotecknology tools for stem cell applications:micropatterned and microelectronic devices［J］.Sensors，2012，12(11):15947-15982.

［7］Kawasaki ES，Player A.Nanotechnology nanomedicine and the development of new effective therapies for cancer［J］.Nanomedicine，2005，1(2):101-109.

［8］曲秋莲，张英鸽.纳米技术和材料在医学上应用的现状与展望［J］.东南大学学报，2011，30(1):153-167.

［9］de Barros AB，Tsourkas A，Saboury B，et al.Emerging role of radiolabeled nanoparticles as an effective diagnostic technique［J］.EJNMMI Res，2012，2(1):39.

［10］Jeyaraj M，Sathishkumar G，Sivanandhan G，et al.Biogenic silver nanoparticles for cancer treatment:An experimental report［J］.Colloids Surf B Biointerfaces，2013，106:86-92.

［11］Bae B，Na K.Self-quenching polysaccharide-based nanogels of pullulan/folate-photosensitizer conjugates for photodynamic therapy［J］.Bimaterials，2010，31(24):6325-6335.

［12］Mai WX，Meng H.Mesoporous silica nanoparticles:A multifunctional nano therapeutic system［J］.Integ Biol，2013，5(1):19-28.

［13］Zhang H，Li X，Ding J.Delivery of ursolic acid(UA)in polymeric nanoparticles effectively promotes the apoptosis of gastric cancer cells through enhanced inhibition of cyclooxygenase 2(COX-2)［J］.Int J Pharm，2013，441(1 ～2):261-268 .

［14］Nair HB，Sung B，Yadav R，et al.Delivery of antiinflammatory nutraceuticals by nanoparticles for the prevention and treatment of cancer［J］.Biochem Pharmacol，2010，80(12):1833-1843.

［15］Zhuang YG，Xu B，Huang F，et al.Solid lipid nanoparticles of anticancer drugs against MCF-7 cell line and a murine breast cancer model［J］.Pharmazie，2012，67(11):925-929.

［16］Chen H，Spagnoli F，Burris M，et al.Nanoerythropoietin is 10 times more effective than regular erythropoietin in neuroprotection in a neonatal rat model of hypoxia and ischemia［J］.Current Drug DeliVery，2012，9(3):269-284.

［17］Cho Y，Shi RY，Ivanisevic A，et al.Functional silica nanoparticle-mediated neuronal membrane sealing following traumatic spinal cord Injury［J］.J Neurosci Res，2010，88(7):1433-1444.

［18］Li DC，Zhong XK，Zeng ZP，et al.Application of targeted drug delivery system in Chinese medicine ［J］.J Control Release，2009，138(2):103-112.

［19］Raffa V，Vittorio O，Riggio C，et al.Progress in nanotechnology for healthcare［J］.Minim Invasive Ther Allied Technol，2010，19(3):127-135.

［20］杨 珉，马行一.纳米技术在临床医学中的应用研究［J］.四川医学，2005，26(4):357-359.

［21］Xu YX，Guo H，Zhang L，et al.Application of nanotechnology in acupuncture［J］.Current Nanosci，2012，8(1):74-77.