脱管散促进开放骨折伤口愈合作用机制探讨*

党永生，张晓刚，王 斌，宋 敏，曹林忠

(1．甘肃中医学院，甘肃 兰州 730000;2．甘肃中医学院附属医院，甘肃兰州 730020)

高能量复杂骨折伴骨、软组织缺损的开放骨折一直以来是骨科处理中颇为棘手的问题。开放骨折继发感染和软组织缺损的修复大大增加了治疗难度，继发的感染不仅影响骨与软组织的修复和肢体功能的恢复，严重时可致肢体残废，甚至丧失生命，是非常严重的并发症。而抗生素的广泛使用和滥用，使细菌产生耐药，出现对抗生素的不敏感，使治疗方法的选择被进一步削弱。近年来，笔者采用院内制剂脱管散，在处理这些复杂骨折伤口感染和软组织修复方面取得了较好疗效。现通过对开放骨折及其伤口特点的回顾分析，总结、探讨脱管散促进感染创面愈合的作用机制，为今后在临床推广应用提供理论依据。

1 开放骨折及其伤口特点

开放骨折多由高暴力损伤所致，因其为高能量损伤，多伴有皮肤软组织、骨的缺损，以及血管、神经、肌肉不同程度的损伤。目前对这类骨折的分类方式众多，为便于对伤者病情进行评估，本科室收治的患者统一采用了Gustilo分类标准，对经治患者回顾研究发现，与Gustilo当时的研究报道相似，GustiloⅢ型较Ⅰ型和Ⅱ型损伤几率为高(占39%)［1］，这与损伤瞬间的能量较大相关。此类骨折的伤口特点是：软组织损伤严重、组织缺损、血运差、很难做到彻底清创、易感染。在治疗方面，目前国内外的指导原则［2］为：反复彻底清创、酌情闭合伤口、稳定骨折端、抗生素缓释药物的应用、植骨、早期进行功能锻炼，以及不可逆的血液循环障碍和不可控制的感染最终选择截肢。因皮肤为人体的天然免疫防御屏障，有正常的细菌定植，当皮肤遭到破损，细菌(包括正常定植菌和自然环境中的细菌)就趁虚而入，加之高能损伤机制，在发生骨折的同时，产生瞬间真空，能将邻近的异物吸入肢体深处造成感染，同时创面失活坏死的组织又提供了益于细菌生长的培养基，为细菌的繁殖、感染创造了条件。有文献报道显示：开放骨折造成的创伤感染在临床上占50%以上［3］，而感染菌尤以金黄色葡萄球菌为主。何爱咏等［4］收集了骨科感染伤口500份分泌物标本行细菌培养，总结分析感染菌株分布情况，结果显示感染病原菌G+菌占多数，以金黄色葡萄球菌居首位(占12．9%)。罗阳等［5］亦有相似的报道。反复彻底清创也只是理论要求，在实践中很难做到彻底清创，达到无菌，如此就给予细菌生长的机会，感染在所难免。酌情闭合伤口也视清创后情况而定，由于细菌耐药性的产生，和(或)慢性低毒感染，抗生素的治疗作用受限，这进一步削弱了治疗效果、增加了治疗难度。稳定骨折端及植骨都是在感染创面控制基础上的辅助治疗。因此，视开放骨折及伤口特点的特殊性而处理创面，预防和控制创面感染是处理此类骨折的首要任务，将创面感染控制到最低，甚或创面愈合，可能在后续的治疗中获益较大。Harley等［6］对227例长骨开放性骨折进行分析后认为：感染和骨不连的发生同伤后处理间隔时间的长短无明显相关，骨不连的发生同感染和损伤严重程度有关。这也说明了感染创面的处理对后续治疗的重要性。

2 脱管散的临床使用

脱管散为甘肃中医学院附属医院自制的外用中药散剂(甘药制字Z04010880)，药物组成为轻粉、宫粉、枯矾、麝香、冰片，在一定制备条件下运用传统经验法配制而成。该制剂符合《中华人民共和国药典》2000版一部散剂项下有关的各项规定。规格：2 g/瓶。主治功效：化腐生肌，用于一切疮疡破伤。用法：外用少许，吹敷患处，纱布包扎。该药在本院骨科和外科运用多年，对于疮疡破伤、溃疡、乳痈、臁疮等较顽固疾病的治疗效果明显。靳子明等［7］报道：对1例臁疮患者经久不愈的溃疡创面，施以局部脱管散外用，并外敷三黄纱条换药，每日换药1次，用药2周，疮面痊愈。赵春霖［8］采用脱管散治疗外科术后切口感染40例，临床观察发现脱管散治疗组切口平均愈合时间为(13．75±2．53)d，较常规清洁换药组切口平均愈合时间(15．26±2．41)d为短，两组对比，差别有统计学意义(P＜0．05)，提出脱管散外用能明显促进切口愈合。杨小锋等［9］采用阳和汤合脱管散、生肌散治疗难治性骨髓炎25例，结果痊愈16例，好转9例，无效0例，窦道闭合时间最短16 d，最长58 d。

3 脱管散促进感染创面愈合的机制

感染伤口(创面)属于中医学“疮疡”范畴。中医学认为：肌肤损伤，则邪毒外侵，壅遏皮肉筋脉，阻滞局部气血，气血凝滞，不通则痛;或郁久化热，热胜肉腐，血肉腐败，则蒸酿液化为脓，此为外伤发病机制。脓水不能外出，则攻蚀越深，腐肉不去则新肉难生，因此治疗当以拔脓、化腐、生肌为治则，佐以清热、燥湿、行气。唐代孙思邈《千金方》曰：“夫痈坏后，有恶肉者，宜猪蹄汤洗去秽，次敷蚀肉膏散，恶肉尽后，敷生肌膏散，及摩四边，令好肉速生。”最早提出了祛腐生肌法。《疮疡经验全书》云：“生此疮渐然溃烂，脓水不干，盖因湿热风毒相搏而致然也。”《证治准绳·疡医》云：“……此因湿热下注，淤血凝滞于经络，以致肌肉紫黑，痒痛不时。”因此在拔脓化腐之时佐以清热燥湿之品，使火热熄则脓腐尽。气为血帅，气行则血行，佐以行气，使气血调畅，以达解郁散结、消肿止痛之功。脱管散方中轻粉、宫粉为君臣二药，气味辛寒，有毒，古有云：“药弗眩暝，沉疴难起。”二药外用于疮疡，取“以毒攻毒”之意，使腐肉脱(包括溃疡、痈疽、痂垢、死骨、异物，即感染坏死及失活的组织)，新肉生(肉芽组织爬行、修复)，共奏攻毒杀虫、化腐、生肌敛疮之效。枯矾由明矾煅烧而成，味酸涩而性寒，可收湿、杀虫、止痒，尤宜治疮面湿烂搔痒者，《本草纲目》称其有“止血定痛，蚀恶肉，生好肉，治痈疽疔毒恶疮”功效。麝香辛温，气极香，走窜之性甚烈，可行血中之瘀滞，开经络之壅遏，具有活血通经、止痛之效。冰片辛苦微寒，与麝香相须为用，有清热解毒、化腐生肌、敛疮之效。5药合用，共奏拔毒化腐、敛疮生肌之效。

现代药理研究表明：轻粉(又名汞粉、水银粉、腻粉)为水银、白矾、食盐等用升华法制成的氯化亚汞(Hg2Cl2)结晶性粉末［10］，有广谱抑菌作用，对多种革兰阳性与阴性菌以及致病性皮肤真菌均有良好抑菌效果。药理研究［11］证实：汞离子能和病菌呼吸酶中的硫氢基结合，使之固定而失去原有活力，最终病原菌不能呼吸而趋于死亡;其在水中分解而成酸性溶液，对人体组织有缓和的腐蚀作用，可使与药物接触的病变组织蛋白质凝固坏死，逐渐与健康组织分离而脱落，因此具有“祛腐”作用。枯矾为白矾经煅制或其他高温处理后的成品，化学成分主要是含水硫酸铝钾(纯度＞99%)，药理研究证实其对绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有明显抑菌作用［10］。乌恩等［12］用杯碟法研究了 10 mg/L 枯矾溶液对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等8种细菌的抑制作用，结果显示其具有明显的抑菌作用。已有文献报道，将其用于临床治疗口腔溃疡、中耳炎、直肠脱垂、湿疹、疱疹、脓疱病、甲沟炎、脐炎及烧伤等，取得较好疗效［13］。麝香为鹿科动物成熟雄体香囊中的干燥分泌物，为贵重的香料及急救必须药品，在《神农本草经》中被列为上品，具有显著的抗炎作用，能有效减轻创面炎性反应，并增加创面内毛细血管数量，改善创面血液循环，加速创面愈合［14］。冰片主要成分为龙脑、异龙脑，局部应用对感觉神经有轻微刺激，有一定的止痛及温和的防腐作用，较高浓度时对葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、大肠杆菌及部分致病性皮肤真菌等有抑制作用［10］。赵雨千等［15］对冰片外用对大鼠外伤引起的急性疼痛的抑制作用及机制研究表明：外用冰片可通过抑制损伤处伤害性感受器的传入信号从而对外伤性急性疼痛产生明显的抑制作用。夏忠玉等［16］及孙晓萍等［17］采用小鼠灌服冰片溶液的方法对冰片的抗炎镇痛作用进行研究，同样认为冰片具有显著的抗炎镇痛作用。

脱管散的组成药物经药理实验和(或)临床研究证实：脱管散有一定的抑菌、抗炎、祛腐、生肌、止痛等作用。笔者前期的体外实验不仅证明了脱管散对金黄色葡萄球菌具有较强的抑菌作用，最小抑菌浓度为0．005 g/mL［18］;还采用经典创伤修复模型，以脱管散为载体，通过观察其对大鼠创伤修复模型创面肉芽组织中相关生长因子及细胞外基质表达的影响，从分子水平证实了脱管散能够通过刺激创面内细胞，促使内源性生长因子碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、细胞外间质-纤维连接蛋白(Fn)、转化生长因子 β1(TGF-β1)、表皮生长因子(EGF)等增加，进而促进创面的修复［19-20］。王建等［21］对健康新西兰大白兔造模后进行实验，研究脱管散对火器伤愈合的影响，结果亦发现：脱管散对火器伤有一定的抗炎作用，能够促进弹道周围肉芽组织增生，提高弹道局部羟脯氨酸、TGF-β含量，加速伤口愈合。但是因创伤后组织的修复是一个复杂的多环节过程，脱管散作为一个复方，对创面修复的影响也是多方面的，可能作用于修复过程的各个环节，是多味药共同作用的结果。有文献总结探讨外用中药促进感染创面愈合的机制，认为中药促进感染创面愈合的机制可能包括：抗菌消炎、调节创面免疫功能、改善局部血液循环及肉芽组织营养等［22］。笔者对脱管散的临床观察及前期的实验研究结果与上述一致。

4 小结

创伤伴随在人们的日常活动中，创伤后创面感染的处理是许多外科医生较为棘手的问题。中药促进感染创面修复的作用日渐被证实，在临床上以中西并重，多管齐下，综合治疗的治疗措施，逐渐被许多医生所采纳。由于中药成分的复杂性及其促进创面修复机制的复杂性，进行中药促进创面修复的作用机制研究探讨，对保证临床用药安全、提高疗效有重要意义。综上所述，笔者认为脱管散促进感染创面愈合的机制主要包括：①“以毒攻毒”，以中药(轻粉、宫粉)之毒，攻外侵邪毒(感染菌、异物等)，以达祛腐目的;枯矾、麝香、冰片改善创面局部气血津液状况，以达生肌目的，使感染坏死及失活的组织脱落，新生肉芽组织爬行，修复缺损，使创面逐渐愈合。②抑制细菌生长，控制创面感染，发挥类抗生素样作用;同时增加创面内毛细血管数量，促进创面局部血液循环，促使肉芽组织生长，从而加速创面愈合。③刺激创面组织修复相关因子(TGF-β、EGF、bFGF、Fn等)的释放，并调控各种生长因子在修复不同时期的表达，在创面修复过程中发挥对生长因子的双向调节作用，使创面愈合的速度和质量同步提高。

［1］Gustilo RB，MerKow RL，Templeman D．The management of open fracture［J］．J Bone Joint Surg Am，1990，72(2)：299-304．

［2］袁淑君．处理开放骨折的新观点［J］．继续医学教育，2005，19(10)：35-37．

［3］Suedkamp NP，Barbey N，Veuskens A，et al．The incidence of osteitis in open fracture．An analysis of 948 open fractures(a review of the Hannover experience)［J］．J Orthop Trauma，1993，7(5)：473-482．

［4］何爱咏，李谋林．骨科感染创面病原菌菌谱分析［J］．实用临床医学，2008，19(2)：40-44．

［5］罗阳，简月奎，张雪，等．骨科外固定架相关感染的危险因素及预防［J］．中华医院感染学杂志，2008，18(3)：385．

［6］Harley BJ，Beaupre LA，Jones CA，et al．The effect of time to definitive treatment on the rate of nonunion and infection in［J］．J Orthop Trauma，2002，16(7)：484．

［7］靳子明，张兆芳，夏智波，等．脱管散的制备与临床应用［J］．甘肃中医学院学报，2002，19(4)：38-39．

［8］赵春霖．脱管散治疗外科手术后切口感染40例［J］．甘肃中医学院学报，2006，23(4)：28-29．

［9］杨小锋，张晓刚，屈浩然．阳和汤合脱管散、生肌散治疗难治性骨髓炎 25例［J］．中医研究，2011，24(8)：41-42．

［10］高学敏．中药学［M］．北京：中国中医药出版社，2007：418-520．

［11］李曰庆．中医外科学［M］．北京：中国中医药出版社，2004：38．

［12］乌恩，杨丽敏，白文明．白矾及其炮制品枯矾体外抑菌作用研究［J］．内蒙古医学院学报，2007，29(4)：259．

［13］黄依雯，刘圣金，高丽丽．枯矾的临床应用研究进展［J］．中国药房，2010，21(11)：1043-1044．

［14］曹喜红，罗军，周远大，等．复方麝香滴眼液的抗炎与抗菌作用研究［J］．重庆医科大学学报，2011，36(7)：869-871．

［15］赵雨千，吕小星，赵聪颖，等．冰片外用对大鼠后肢穿刺伤急性疼痛的抑制作用［J］．华北国防医药，2010，22(6)：509-511．

［16］夏忠玉，何庆，李诚秀．天然冰片胶囊的药效学试验分析［J］．贵州医药，2006，30(4)：361-362．

［17］孙晓萍，欧立娟，宓穗卿，等．冰片抗炎镇痛作用的实验研究［J］．中药新药与临床药理，2007，18(5)：353-355．

［18］曹林忠．脱管散体外抑菌实验观察［J］．甘肃中医，2008，21(11)：79．

［19］张晓刚，曹林忠，苏安平．脱管散促进创伤修复过程中相关生长因子表达的实验研究［J］．中华中医药学刊，2007，25(11)：2315-2318．

［20］曹林忠，张晓刚，苏安平．脱管散对创伤修复影响的实验研究［J］．中国中医骨伤科杂志，2007，15(11)：37-39．

［21］王建，葛宝丰，刘兴炎，等．脱管散对兔肢体火器伤愈合的影响［J］．中医正骨，2008，20(11)：13-14．

［22］廖小波，朱涛，林嘉鑫．外用中药促进感染创面愈合的机理研究概况［J］．中医学报，2010，25(5)：861-862．