免疫增强剂的研究进展

徐 钊，贾天凌，曹于平

(南京海辰药业有限公司，江苏 南京 210046)

免疫增强剂是指单独或与抗原同时使用时能够增强机体免疫应答的物质，可通过不同的作用方式增强机体的特异性和非特异性免疫应答[1]。目前，免疫增强剂的种类繁多，在此将其分为5类，并就其作用机制和研究应用进展介绍如下。

1 微生物来源的药物

1.1 卡介苗(BCG)

BCG为减毒的牛型结核杆菌，可非特异地改变机体产生免疫反应的能力，一般可分为活菌苗和死菌苗两种。BCG含有多种发挥免疫增强作用的物质，作用不尽相同。到目前为止，已提取出的组分主要包括卡介苗素(BCG－PSN)、卡介苗多糖(BCG－PSA)、卡介苗胞壁酰二肽(BCG－MDP)、卡介苗细胞壁骨架(BCGCWS)和卡介苗甲醇提取残余物(BCG－MER)等。其中，BCGPSA和BCG－PSN为良好的巨噬细胞激活剂，而BCG－CWS和BCG－MDP具有免疫佐剂的功效，BCG－MER对恶性黑色素瘤具有良好的治疗效果[2]。BCG曾广泛用于多种肿瘤疾患的临床治疗，如黑色素瘤、急性粒细胞白血病、膀胱癌、肺癌和乳腺癌等。但近年来，随着肿瘤生物治疗的进展，BCG的应用已日趋减少[3]。

1.2 草分枝杆菌(Mycobac terium phlei)

草分枝杆菌中的主要活性成分为灭活的草分枝杆菌，一般情况下对人体不致病，主要通过影响机体的免疫应答反应来对免疫功能发挥调节作用，从而达到治疗疾病的目的。其作用机制为[4]:1)显著增强特异性细胞免疫功能，促进淋巴细胞的转化和增殖，一般用药后均可见T3、T4以及T4/T8均明显增加;促进各种细胞因子的产生，如白细胞介素2(IL－2)、白细胞介素4(IL－4)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素γ(IFN－γ)等;还可显著增强自然杀伤(NK)细胞的活力。2)增强Th细胞的活性，促进B细胞生长因子和B细胞分化因子的分泌，进而刺激B细胞进入增殖和分化阶段，产生特异性抗体。3)促进单核－巨噬细胞的功能和代谢，促使其释放大量的O2－，从而诱导内皮细胞和单核巨噬细胞产生集落刺激因子，促进脾粒和细胞骨髓多能干细胞以及巨噬细胞的前体增殖，使白细胞介素1(IL－1)的分泌增加[3]。草分枝杆菌主要用于肺癌、大肠癌、扁平疣、带状疱疹和哮喘的临床治疗，以及单纯疱疹和复发性生殖器疱疹、尖锐湿疣等的预防和治疗。

1.3 短小棒状杆菌(Corynebac terium parvum，CP)

短小棒状杆菌为一种具有免疫增强和抗肿瘤作用的厌氧性棒状杆菌，经甲醛灭活或加热后制成菌苗，注射入机体内可引起肝、脾肿大和网状内皮系统增生，激活巨噬细胞并明显增强其吞噬活性，发挥免疫辅佐作用。其对鳞癌、黑色素瘤等均具有一定的疗效，但同时可能导致恶心、呕吐、嗜睡、血压升高、呼吸困难以及白细胞减少和肝损伤等不良反应，一般较少见，且大多可耐受[3]。

1.4 多抗甲素(polyactin A，PAA)

多抗甲素为我国首创的一种免疫增强剂，属于糖蛋白，是由α－溶血性链球菌33号菌株经培养和提纯后得到的多糖类物质α－甘露聚糖肽。进入消化道后，多抗甲素可被消化酶分解为低聚甘露糖和碱性多肽两部分，而甘露聚糖经相应酶不完全水解后可产生甘露寡糖(MOS)，再通过这几种生物活性物质发生作用[5]。其作用机制为:激活并促进单核巨噬细胞系统的吞噬功能;增强和改善机体的应激机能和免疫活性;提高淋巴细胞的转化率。多抗甲素常用于白癜风、结节性红斑等疾病的临床治疗。

1.5 其他细菌制剂

必思添(biostim)是由肺炎克雷伯菌K201菌株中提取和纯化的一种糖蛋白，对细胞的趋化具显著的增强作用，还可增加IL－1的分泌。乌苯美司(ubenimex)为一种于橄榄网状链霉菌的过滤液中发现并经提取和合成出的小分子二肽类化合物，可发挥诱导肿瘤细胞凋亡和增强宿主细胞免疫功能的双重作用。多价细菌溶解产物(bacteriallysates)提取自8种常见的呼吸道致病菌，具有激活黏膜分泌免疫球蛋白的活性[6]。

2 生物因子类药物

2.1 胸腺素(thym iosin)

目前临床上使用的胸腺素主要为从小牛胸腺中纯化而得的胸腺素组分5，或被称为胸腺素F5(thymiosin fraction 5)，含有40余种肽类，具有免疫调节活性，且作用无种属特异性[7]。胸腺素α原(prothymiosin alpha，ProTα)是胸腺素F5的活性成分之一，具有免疫调节活性[8]。ProTα在核内和胞外的作用机制可能不同:当以外源形式用于体外试验时，ProTα可促进脾细胞分泌IFN－γ，IFN－α和TNF－α[9]，可与酪氨酸磷酸化STAT3转录因子的氨基末端结合，在免疫防御中起重要作用[10]。研究发现，在凋亡细胞中，ProTα被caspases切割后可产生多个C末端片段，这些片段具有刺激外周单核细胞增殖、自体混合淋巴细胞反应、上调CD25和黏附分子的表达以及淋巴细胞活化等免疫调节作用[11]。ProTα可用于先天性或获得性T细胞免疫缺陷病、自身免疫病和肿瘤等疾病的临床治疗。

2.2 新生牛肝活性肽

新生牛肝脏中含有一种对肝细胞有丝分裂、肝细胞再生和细胞DNA合成具有刺激和促进作用的生物活性物质，即肝细胞刺激因子(hepatic simulator substance，HSS)。HSS为一种小分子多肽，具有多种生物学活性[12]。HSS可促进由ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖，增加由DNFB诱导的小鼠迟发型变态反应强度;还可提高小鼠血清抗体水平和促进溶血空斑形成，从而提高小鼠的体液免疫功能;另外对NK细胞的杀伤活力也具有明显的增强作用[13]。

2.3 热休克蛋白(heat shock protein，HSP)

热休克蛋白又称为应激蛋白，是一种由热休克基因所编码的伴随细胞蛋白。按照相对分子质量的大小分可为HSP90，HSP70，HSP60以及小HSP等4个家族，其中HSP70可协助抗原提呈细胞将抗原提呈给T细胞而参与细胞免疫[14－15]。另有研究表明，外源性细胞外HSP70可刺激树突状细胞、单核巨噬细胞和血管内皮细胞合成并释放多种促炎因子，如一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子α(TNF－α)、IL－1和白细胞介素6(IL－6)等，从而增强细胞的免疫功能[16－18]。

2.4 其他

转移因子(transfer factor，TF)可通过促进免疫球蛋白的产生和干扰素的释放等，同时发挥增强特异性和非特异性免疫反应的作用。干扰素(interferon，IFN)按照细胞来源的不同可分为IFN－α，IFN－β和IFN－γ3型，分别由外周白细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞产生。干扰素的作用机制为增强淋巴细胞和巨噬细胞功能，提高NK细胞的活力，并诱导其产生IL－2受体以增强其对IL－2的反应。免疫核糖核酸(immunogenic RNA，iRNA)为从致敏淋巴细胞中抽提出来的一种核糖核酸，可与肿瘤特异性抗原结合为复合物，从而引起特异性的抗肿免疫反应;iRNA中的mRNA可将抗肿瘤特异性免疫反应的密码信息进行传递以发挥抗肿瘤作用;存在免疫监视，对自身的组织不起作用[3]。

3 人工合成类药物

3.1 左旋咪唑(levam isole，LMS)

左旋咪唑为一种免疫恢复剂，对巨噬细胞或T细胞功能减退的患者具有恢复作用，而对免疫功能正常的患者无效。对免疫系统的功能主要包括:增加机体产生抗体的水平;增加IgA含量;促进免疫细胞的增殖和成熟，增强其吞噬和趋化功能，诱导机体产生细胞因子;增强巨噬细胞功能，激活和提高补体活性[19]。左旋咪唑临床上曾用于小儿哮喘、难治性血小板减少性紫癜、乙型肝炎病毒携带以及白癜风等。其长期使用可能引起肝损伤和粒细胞减少，国内外也曾有引起脑炎综合征的报道[2]。

3.2 咪喹莫特(im iquim od)

咪喹莫特及其类似物是人工合成的小分子药物中唯一的干扰素诱导免疫调节剂，可诱导干扰素和其他细胞因子的产生，发挥抗病毒和抗增殖作用[20]。其作用的机制为:提高 IFN－α，TNF－α和IL－6的含量;增强B淋巴细胞的抗原特异性反应;在IL－4和IFN－γ存在的情况下可增加IgM的产生;增加IL－6，白细胞介素8(IL－8)，白细胞介素10(IL－10)、粒－巨噬细胞集落刺激因子(GM－CSF)、粒细胞集落刺激因子(G－CSF)的含量[21]。咪喹莫特可用于传染性软疣、寻常扁平疣、单纯疱疹等，以及皮肤肿瘤性病变[22]，如恶性黑色素瘤、原位鳞癌、皮肤T细胞淋巴瘤等的临床治疗[23]，具有高效性和良好的耐受性。

3.3 其他

匹多莫德(pidotimod)为一种合成的高纯度二肽类免疫促进剂，具有口服生物活性，可通过增强中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬活性、激活NK细胞以及促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖、刺激IL－2和IFN－γ等细胞因子产生而增强细胞免疫功能[24]。二硫卡钠(ditiocarb sodium)对肝脏生成特异性因子或胸腺生成血清胸腺因子具有调节作用，从而刺激前体细胞分化为T细胞，进而触发T细胞成熟的各个阶段。

4 微量元素类药物

4.1 硒制剂(selenium)

硒为人体必需的微量元素之一，可有效提高细胞免疫和体液免疫功能。与无机硒比较，硒酵母、硒酸脂多糖以及富硒麦芽等有机硒具有高生物活性且不易蓄积和毒性低的特点，更符合人体的生理特点和临床需求[2]。硒对病毒感染性疾病，如病毒性肝炎、呼吸道合胞病毒急性下呼吸道感染、病毒感染性克山病以及艾滋病等均具有防治作用。同时，硒还是多种肿瘤强有力的抑制剂、预防剂和辅助治疗剂，可有效减轻化学治疗药物的毒副反应，显著提高患者机体对抗肿瘤药物的耐受能力[2]。其作用机制主要为:刺激淋巴细胞增殖;活化含细胞毒性的T细胞和中性杀伤细胞;促进IFN的合成;选择性降低T细胞抑制因子;增加吞噬细胞的细胞毒作用等。

4.2 锌制剂(zinc)

锌制剂的作用机制主要为:在缺锌条件下胸腺素活性下降，补锌可将其恢复至正常水平;在缺锌条件下可见IL－2水平降低，NK细胞活性降低，补锌后恢复;在缺锌条件下，可见实验动物的血清总蛋白水平下降，其中球蛋白和白蛋白水平也显著降低，并破坏部分免疫记忆细胞，对巨噬细胞功能也有一定的影响;可诱导T淋巴细胞活化、B淋巴细胞激活，从而刺激免疫细胞分泌细胞因子[2]。锌制剂多用于肠病性肢端皮炎、寻常性痔疮、脂溢性皮炎、银屑病性关节炎等的临床治疗，治疗的不良反应有恶心和呕吐等消化道症状。

5 天然类药物

5.1 黄芪多糖(astragalus polysaccharide，APS)

黄芪多糖为黄芪中最重要的天然活性成分之一，是黄芪中起决定性因素的一类大分子化合物。黄芪多糖可显著提高机体的细胞免疫和体液免疫功能，对艾滋病等多种免疫缺陷症均有良好的防治作用[25]。黄芪多糖可促进巨噬细胞产生IL－1，同时抑制前列腺素E2(PGE2)的合成;体内应用可明显提高T淋巴细胞转化，并促进已受抑的IL－2的产生及IL－2受体的表达，进而增强T淋巴细胞增殖等[26]。但对于黄芪多糖更深入的作用机理仍需进一步研究。

5.2 姜黄素(curcum in)

姜黄素为从姜黄中提取得到的主要有效成分，具有免疫调节作用，且与剂量有关，可能的机制与抑制免疫细胞NF－κB的活化有关[27]。

5.3 其他

此外，淫羊藿多糖、板蓝根多糖、蜂胶以及人参皂苷和当归多糖等均对细胞免疫和体液免疫具一定的增强作用，有望成为新的免疫增强剂[28]。香菇多糖可提高巨噬细胞活性和IL－1体外诱导活性，增强其红细胞CR1的活性以及清除循环免疫复合物的能力，从而增强红细胞免疫功能。近年来，中药由于其良好的药效受到越来越多的关注，但中药类免疫增强剂有其明显的弱点，如用药剂量大、产地与采收时间的差异会影响有效成分含量、起效较慢、研发水平较低、政策不健全等。

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