中国结核病防治技术策略实施现状及建议

成君 何广学 成诗明 姜世闻 王黎霞

目前，我国结核病防治工作实施现代结核病控制策略，采取以发现并治疗肺结核患者、控制传染源为主的技术手段，治愈肺结核患者，切断传播途径，减少新患者的产生。经过多年的努力，尤其是近10年实施现代结核病控制策略，我国的结核病防治工作取得了明显成就，结核病疾病负担得以减轻[1]。然而，我国仍然是全球22个结核病流行严重的国家之一，也是27个耐药结核病高负担国家之一。2010年世界卫生组织估算，我国结核病年发病例数为100万，占全球年发病总例数的11.4%，位居全球第二位[1]。估算我国15岁及以上人群中现有活动性肺结核患者近500万[2]，每年新发耐药结核病患者约56万例，耐多药结核病患者12万例[3]。面对这一依然严峻的结核病流行状况，除需进一步完善管理机制、服务体系、经费投入等保障措施外，如何在现有技术策略的基础上，结合最新研究进展和可利用的资源，强化、完善结核病防治技术策略，减少结核病的发生和传播，显得尤为重要。笔者从免疫预防、结核病患者发现、治疗管理和关怀等环节进行了分析，并提出了对策建议。

免疫预防

一、现况

疫苗接种是控制传染病的重要手段。我国于20世纪50年代初期开始在全国推广卡介苗(BCG)接种工作，1978年纳入儿童计划免疫；1986年，卫生部下发的《关于实施新的儿童免疫程序的通知》规定，BCG在出生时初种，7、12岁(限农村)各复种1次。1995年世界卫生组织不提倡复种后，卫生部于1997年决定停止推行BCG复种工作。目前，我国实施新生儿常规普种BCG，对出生3个月以内的婴儿全部进行皮内注射接种。

全面的BCG接种取得了显著的成效，其保护率最高达到80%，且对粟粒型肺结核和结核性脑膜炎等儿童重症及肺外结核有较好的预防效果[4-5]。

二、存在的问题

1．BCG保护效力不足：研究显示，BCG的保护率在不同人群中呈现较大的变动范围(0%～80%)，一般为40%～60%[6]。BCG对肺结核和成人结核病的保护效果证据不足；另外，由于在事先接触过环境中的分枝杆菌或接种过BCG的人群中，卡介苗被机体己存在的免疫应答所阻断会导致免疫失败。因此，卡介苗只对既未感染过分枝杆菌又没有接种过BCG的人群有效[7]。

2．接种BCG预防结核病还存在如下问题[8]：(1)BCG接种可诱导机体产生迟发型超敏反应，这种反应不能同结核分枝杆菌感染相区别，影响了结核菌素皮肤试验诊断结核分枝杆菌感染的准确性；(2)BCG是对牛结核分枝杆菌进行培养传代获得的减毒活疫苗，其本身也具有潜在的致病性，尤其是对于免疫损伤或缺陷的个体，故在全人群中应用具有局限性。

3.尚无可替代BCG的其他结核病疫苗：BCG是目前预防结核病惟一可用的疫苗，还缺乏证据确凿的、保护力较高、尤其是预防成人结核病的新疫苗，这也是全球结核病防治所面临的共同问题。

三、应对措施

过去10年中，已有12种候选疫苗进入临床试验，另有数十种候选疫苗处于临床前研究阶段[9]。这些疫苗的研发目的是替代BCG或增强BCG所诱导的免疫应答，预防结核病的发生。另外，一些用于结核免疫治疗的疫苗，如M.Vaccae，也可能具有减少结核病发病的作用[10]，这一疫苗由我国武汉生物制品研究所研制开发，已完成Ⅲ期临床试验[11]。

我国应继续加强结核病新疫苗的研发，同时建立疫苗效果验证评估和推广应用的机制和平台，形成“产学研用”联盟。在新的结核病疫苗研发成功并生产临床产品之后，应：(1)应用新疫苗进行免疫预防。(2)优化免疫策略。在目前仅进行初始免疫的基础上，选择合适的新型结核疫苗，采用初始-加强免疫策略，诱导机体产生长期免疫保护作用，预防结核病的发生。

患者发现

一、现况

目前，我国采用以被动发现为主、辅以主动发现的患者发现策略。

被动发现是患者因症状主动到结核病防治机构(简称为结防机构)或非结防机构进行痰涂片和胸部X线检查，获得诊断。2011年专报系统数据显示，被动发现方式所发现的患者占当年登记患者的94%。其中，42.4%的患者直接到结防机构就诊而获得诊断，51.6%的患者首先到非结防机构就诊，通过转诊和追踪的方式到结防机构获得诊断。

已采取的主动发现措施主要是对涂阳肺结核患者密切接触者进行症状筛查，2011年专报系统数据显示，密切接触者筛查所发现的活动性肺结核患者占当年登记患者的0.6%；另外，在部分地区试点开展了HIV感染者和羁押人群中的结核病患者主动发现工作。

借助国际合作项目、国内科技重大专项课题和地方财政科技专项等经费支持，自2006年开始开展了耐多药结核病规范化治疗管理工作。已覆盖全国26省的91个地市、直辖市及无地(市)行政设置的省份和地区的66个县区，累计发现MDR-TB患者超过8400例。

二、存在的问题

1.结核病患者发现策略方面：(1)患者未就诊比例高：2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查(简称“流调”)结果显示，在确诊的肺结核患者中，无肺结核可疑症状者占43.1%，而有症状者未就诊比例高达53.2%[2]，这一现状造成大量可疑症状者未及时就诊并获得及时的诊断和治疗服务。(2)诊断服务可及性不足：流调结果显示，82.8%的肺结核患者家庭人均年收入低于当地平均水平，农民患者家庭和老年患者家庭的低收入比例更高，经济困难造成18.2%的可疑症状者未就诊；另外，交通不便、老年人无人陪同就诊等也是可疑症状者未就诊的主要原因[2]。这一状况也造成一定比例的可疑症状者不能及时获得诊断服务。(3)患者延迟就诊时间长：据部分地区未发表的统计数据显示，肺结核可疑症状者的就诊延迟时间从2001年的100 d下降到2010年的58 d。尽管改善比较明显，但延迟时间仍较长，导致结核分枝杆菌存在长时间传播的机会和患者的治疗难度加大。(4)重点人群防治不足：① 密切接触者筛查效果不佳。虽然我国从2005年开始已经出台政策对所有涂阳肺结核患者的家庭密切接触者进行筛查，但筛查策略仅限于症状筛查，对有可疑症状者才进一步进行结核病检查。这一策略实施效果有限，2011年对全国肺结核患者发现的贡献率仅为0.6%。② 尚未对证据确凿的高危人群开展全面的主动发现工作。对于一些证据确凿的危险因素，如老龄和糖尿病等，尚未将其纳入结核病防治规划，未开展针对具有这些危险因素的重点人群的主动干预工作；在HIV感染者中进行结核病筛查的工作也仅仅在试点地区进行，尚未全面、广泛地开展。

2.结核病诊断技术和能力方面：(1)接诊的医务人员能力偏低：流调结果显示，有症状就诊的肺结核患者接受结核病相关检查的率不足80%，接受痰检查的率不足25%，仅35.8%的可疑症状者就诊时被诊断为结核病[2]。说明基层医务人员尤其是村医、综合医院的医务人员，在早期识别结核病症状方面存在不足，技术水平还有待提高。(2)诊断手段较为落后：现有的痰涂片显微镜检查技术敏感度和特异度不高，耗时费力，不仅影响结核病患者检出水平，而且影响检测人员的积极性；仅有北京、上海、天津和少部分发达地市开展了常规的痰结核分枝杆菌培养工作；包括发光二极管(LED)荧光显微镜在内的新诊断技术尚未在实际工作中应用。(3)耐多药结核病(MDR-TB)诊疗工作覆盖面严重不足、诊断周期长:规划终评结果显示，47%的地(市)和81%的县(区)级结核病实验室尚不具备开展Mtb分离培养的能力，绝大多数地(市)级结防机构不具备开展MDR-TB诊治的条件和能力[12]。MDR-TB规划管理工作虽覆盖了全国29个省(自治区、直辖市)，但仅覆盖了22%的地(市)，且传统药敏试验诊断周期长达2～3个月，造成患者不能及时确诊与及时接受规范化的治疗管理服务，造成疾病传播危险增大；快速耐药检测技术如线性探针(HAIN)、基因芯片(Genechip)等尚未在实际工作中应用。

三、应对措施

1.加强健康教育，缩短可疑症状者延迟就诊时间：(1)加强公众的结核病防治知识健康教育，提高其对肺结核可疑症状的识别能力。(2)加强对社区卫生服务站和村卫生室医生的培训，主动搜寻肺结核可疑症状者，并督促可疑症状者尽早就诊。

2.完善主动发现策略，增强高危人群中的患者发现：(1)完善已经实施的高危人群主动发现策略，改进对涂阳患者密切接触者和艾滋病毒感染者的筛查方式，对这两类高危人群全部开展结核病检查。(2)开展其他重点人群的患者主动发现工作。将糖尿病-结核病双向筛查和在老年人中筛查结核病列入国家结核病防治规划，并与国家基本公共卫生服务项目中的糖尿病患者社区管理和老年人常规体检工作相结合，主动发现肺结核患者。(3)对一些证据确凿的危险因素，如吸烟、酗酒、营养不良和贫困等，在目前资源有限的情况下，对在这些高危人群中开展患者主动发现工作的“费用-效益”及其可持续发展进行研究和探讨。

3.提高医疗机构诊断水平，缩短确诊时间：(1)加强对医疗机构呼吸科医生的培训，提高对肺结核可疑症状的认识和警觉性。(2)推广使用可在县(区)级结防机构应用的、敏感度高的快速诊断技术，如LED荧光显微镜等，提高检出率并缩短诊断时间。(3)进一步扩展MDR-TB规范化治疗管理工作覆盖面，并采用快速耐药检测技术，缩短诊断周期。(4)促进新诊断技术如GeneXpert在国内的注册，同时，加强快速、敏感、特异的结核病新诊断技术和仪器的研发与评价。

患者治疗管理

一、现况

对于确诊的肺结核患者，初治和复治患者分别采用6个月和8个月的标准化治疗方案；患者住院治疗时将涂阳患者安置在专门的病区；采用医务人员或经培训的家庭成员、志愿者直接面视下督导服药的管理方式。

MDR-TB患者采用24个月、广泛耐药肺结核患者采用30个月的化疗方案；患者先在地(市)级定点医疗机构住院治疗2周至2个月，住在独立的病区或病房，条件允许时为负压病房；出院后在社区卫生服务站或村医务室医护人员直接面视下督导服药管理。

目前，我国新涂阳肺结核患者的治愈率已达到93.7%，复治涂阳肺结核患者的治愈率已达到86.2%。

二、存在的问题

1.肺结核治疗疗程长、不良反应多，影响了治疗结局：肺结核尤其是MDR-TB治疗疗程长，不良反应多，患者坚持完成疗程有一定困难，影响到治疗效果。国内抗结核药物不良反应发生率高达12.62%，尤其是肝损伤发生率达到11.9%[13]。流调结果显示，约40%的患者漏服药或中断治疗，其中一个主要原因即为不良反应[2]。国内专项调查显示，初治患者的死亡率、治疗失败率和丢失率分别为1.6%、0.4%和0.8%，复治患者则更高[14]。国外研究也证实，抗结核治疗化疗疗程越长，治愈率越低，死亡率越高[15]。

2.患者的治疗管理依从性差：肺结核患者的服药依从性和复查依从性均较差，尤其是在山区等交通不便地区，以及流动人口等特殊人群中。流调结果显示，肺结核患者接受规则治疗的率仅为59.3%，25.3%的患者由于多种原因导致漏服药和中断治疗[2]；一项在贫困山区进行的专项调查结果显示，肺结核患者的复查依从性为79.7%[16]。这些结果均表明患者的治疗管理依从性还有待提高。

3.直接面视下督导服药实际执行状况不佳：目前的肺结核患者治疗管理有削弱迹象，有相当一部分患者处于自服药状态，这将影响患者的治疗效果。重庆市的一项专项调查结果表明，肺结核患者没有任何人督导服药者高达72.07%，直接面视下督导服药率仅为15.96%，其中由医务人员执行者仅为26.56%[17]。医务人员的督导管理费用不足可能是其中的一个影响因素。

4.治疗管理方式单一，未采用已验证的有效的新工具：在一些研究性项目中已证实为有效和可行的新的患者管理方式和工具，尚未在国家规划中推广使用。中国卫生部-盖茨基金会结核病防治项目一期中的患者管理子项目，已验证应用手机和电子药盒进行结核病患者的社区管理可提高患者的治疗依从性，并具有推广的可行性[18-19]；在广东进行的一项研究也表明，在采用远程随访的方式，可提高流动人口中肺结核患者的服药依从性和复查依从性[20]；而采用电话督导也可降低肺结核患者的不规则服药率和不规则复查率，提高治愈率[21]。

三、应对措施

1.在新药研发和新化疗方案评估的基础上，完善肺结核患者治疗方案：在每一种化疗方案中均应用至少一种新的抗结核药品，将药物敏感肺结核患者的疗程缩短至4个月，MDR-TB患者的疗程缩短至9个月[9]。同时，提高国产抗结核药品的质量。

2.加强患者治疗管理：根据患者的具体情况，因地制宜地采取适合患者和当地情况的治疗管理模式，提高患者的治疗依从性。在部分地区、尤其是交通不便的偏远山区，率先采用新的患者管理工具来开展患者管理工作。

3.加强卫生行政部门的职责：卫生行政部门要加强对社区卫生服务站和村卫生室医生的管理，加强人员培训，增加患者督导管理费用，提高基层医务工作人员参加结核病防治工作的积极性。

患者关怀

一、现状

对结核病患者实行基本诊疗费用免费政策，包括为可疑肺结核症状者提供免费的痰涂片镜检及初诊摄X线胸片的诊断服务，为肺结核患者提供免费的一线抗结核药物治疗和随访检查，并实施在医务人员面视下督导服药的治疗管理措施。

在实施MDR-TB规范化治疗管理的地市，为所有涂阳肺结核患者进行免费的耐药检测。在全球基金项目地(市)，为所有确诊并纳入项目治疗的MDR-TB患者提供免费的进口药物治疗和随访检查，并提供营养补助和复诊交通补助；其他地(市)则由地方专项或医疗保险(简称“医保”)全部或部分报销治疗费用。

二、存在的问题

1.现行免费政策不足且可及性不够：现行免费政策中没有包含辅助诊断和鉴别诊断所需进行的检查、治疗前检查和患者治疗过程中的肝肾功能、血常规、痰培养检查和不良反应处理等基本诊疗项目；诊断耐药结核病所必须的痰培养和药敏试验、耐药结核病患者治疗所需的二线抗结核药物和治疗过程中的随访检查等也均未纳入免费政策的范畴，仅在部分项目地(市)免费提供。

2.医疗保障制度的保障水平有限：目前已由过去的利用专项经费为结核病患者提供低水平的诊疗服务，逐步过渡到将诊疗费用纳入基本医疗保障系统，但保障水平有限，绝大部分地区仍设置起付线，报销比例较低，尤其是对于门诊治疗更是如此。另外，抗结核治疗药物并未全面纳入医保报销基本药物目录之中。流调结果显示，普通肺结核患者从就诊到确诊的医疗总费用超过3000元，占家庭年人均收入的93.5%，而医疗费用的自付率为75%[2]，产生灾难性卫生支出的患者高达90%[22]；MDR-TB患者医疗费用更高，患者确诊和完成全疗程的诊疗费用共需3.7万元[23]。巨额的经济负担可造成18.2%的可疑症状者不能主动寻求就医和7.1%的患者治疗中断[2]。

3.未提供其他患者关怀经费支持：除免费政策外，没有为肺结核患者提供其他关怀的费用；对于MDR-TB患者，仅在全球基金项目地区为其提供营养补助和复诊交通补助。未定期进行随访复查，使得不能及时监测治疗效果，不利于患者规则取药和坚持治疗，可能造成患者治疗中断和治疗失败，而提供复诊交通费可明显提高患者的随访查痰率、按时取药率和痰菌阴转率[16]。

三、应对措施

1.扩大免费诊疗服务包：将必须的辅助诊断和鉴别诊断、痰培养、治疗前检查和随访检查、不良反应处理所需要的检查和药物等纳入结核病免费诊疗服务之中，并试点进行基于分子生物学技术的结核病快速检测技术，以提高诊断的敏感度，缩短患者确诊周期，为患者免费提供不良反应处理，使患者尽可能少地中断治疗。

2．提高基本医疗保障水平：借助于医疗改革(简称“医改”)的契机，进一步提高基本医疗保障制度对结核病的保障水平，推动更多省份和地市将包含MDR-TB在内的结核病纳入基本医疗保障政策之中，实现低起付线或无起付线、高比例报销，基本满足遵循临床路径所要求的诊疗服务需求，降低结核病患者的经济负担。

3.为患者提供关怀费用：进行多渠道筹资，尤其是借助民政救助政策，将贫困的非MDR-TB患者、所有的MDR-TB患者纳入医疗救助对象范畴。在治疗期间，为这些患者提供营养费和复诊交通补助，以提高患者的治疗管理依从性，保证治疗效果。

结 束 语

随着结核病控制工作的不断进展，现行技术的陈旧已经制约了结核病防治工作的发展。借助于正在广泛开展的结核病新疫苗、新诊断技术和新药物研发和评估的最新成果和市场化的产品，充分利用国际和国内项目经费支持所获得的研究成果，进一步完善我国的结核病防治技术策略，提高患者发现和治疗管理水平，结核病疫情的降低是完全可实现的。

参 考 文 献

[1] World Health Organization. WHO report 2011. Global tuberculosis control 2011. Geneva：World Health Organization，2011：12-19.

[2] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组,全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室. 2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告.中国防痨杂志, 2012, 34(8):485-508.

[3] 中华人民共和国卫生部. 全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年).北京：人民卫生出版社，2010:49.

[4] 熊昌辉, 梁晓峰, 王华庆. 卡介苗预防儿童结核性脑膜炎和粟粒性结核效果的系统评价. 中国疫苗和免疫, 2009,15(4): 358-362.

[5] Llanos-Tejada F, del Castillo H. Association between severe tuberculosis in children and previous BCG immunization in a national referral hospital, Peru 1990—2000. Rev Peru Med Exp Salud Publica, 2012, 29(1): 87-91

[6] Anil K. Tyaqi, Prachi Nanqpal, Vijaya Satchidanandam. Development of vaccines against tuberculosis. Tuberculosis, 2011, 91(5): 469-478.

[7] Brandt L, Feino Cunha J, Weinreich Olsen A, et al. Failure of theMycobacteriumbovisBCG vaccine: some species of environmental Mycobacteria Block Multiplication of BCG and induction of protective immunity to tuberculosis. Infect Immun, 2002, 70(2):672-67.

[8] Mustafa Abu S, Al-Attiyah R. Tuberculosis: looking beyond BCG vaccines. J Postgrad Med,2003,49(2):134-140.

[9] Peter Mwaba1, Ruth McNerney, Martin Peter Grobusch, et al. Achieving STOP TB Partnership goals: perspectives on development of new diagnostics, drugs and vaccines for tuberculosis. TM and IH, 2011, 16(7): 819-827. DOI:10.1111/j.1365-3156.2011.02777.x

[10] Stanford JL, Stanford CA, John Grange. Immunotherapy withMycobacteriumvaccaeand the treatment of tuberculosis. J Appl Microbiology, 2008, 81(S25): 81-86. DOI:10.1111/j.1365-2672.1996.tb04601.x

[11] 吴昊，王浩，于继云. 结核疫苗研究进展. 解放军医学杂志, 2012, 37(10): 1003-1007.

[12] 肖东楼. 全国结核病防治规划(2001—2010年)终期评估报告. 北京：军事医学科学出版社，2011: 25-32.

[13] 夏愔愔, 詹思延. 国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(6): 419-423.

[14] 刘英, 胡代玉, 刘琍, 等. 重庆市世行贷款英国赠款中国结核病控制项目中期评估. 中国防痨杂志, 2007, 29(3): 212-214.

[15] Chowdhury AM, Chowdhury S, Islam MN, et al. Control of tuberculosis by community health workers in Bangladesh. Lancet, 1997,350(9072): 169-172.

[16] 汪清雅. 贫困山区肺结核患者治疗依从性干预研究. 重庆：第三军医大学，2012.

[17] 胡代玉, 汪涛, 刘晓云, 等. 重庆市涂阳肺结核病人直接面视下服药的实施现状与影响因素分析. 中国卫生资源, 2006, 9(5): 219-221.

[18] 黄玉平, 屈亚虹, 周建华, 等. 手机短信督导对肺结核患者治疗依从性的影响. 医学与社会,2012, 25(11): 35-37.

[19] 桓世彤, 陈嵘, 刘小秋, 等. 电子药盒取药记录监测肺结核患者服药行为的可行性评估. 中国防痨杂志, 2012, 34(7): 419-424.

[20] 杨筱蓉. 远程随访对流动人口初治肺结核患者治疗依从性的影响. 现代临床护理, 2012, 11(4): 65-67

[21] 杨华林, 包昌林, 白丽琼, 等. 电话督导与传统督导对湖南农村肺结核患者干预效果的比较. 中国防痨杂志, 2011, 33(10): 646-650.

[22] 王娜，王黎霞，李仁忠. 四地市结核病定点医院住院初治涂阳肺结核患者医疗费用及经济负担分析. 中国防痨杂志, 2012,34(2)：79-84.

[23] 王黎霞, 徐彩红, 赵津, 等. 实施国家耐多药结核病规范治疗管理经费需求的测算. 中国卫生资源, 2011, 14(4): 250-253.