COPD稳定期维持治疗的研究进展

杨秀云 杨中良

●综 述

COPD稳定期维持治疗的研究进展

杨秀云 杨中良

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）发病率为5%～13%，是致残、致死的主要原因[1]。COPD稳定期患者常因放弃治疗导致症状反复发作和肺功能逐渐恶化[2]，或因未得到及时诊断和处理而进展为重度COPD，影响生活质量，病死率增加[3]，因此在稳定期给予有效合理的维持治疗非常重要。笔者查阅了近年来的文献，探讨COPD症状和急性加重对COPD患者肺功能的影响、COPD的早期识别及稳定期优化维持治疗的研究进展。

1 COPD肺功能随症状及急性加重而逐渐下降

COPD是一种常见病、多发病，其肺功能的改变表现为不完全可逆的气流受限，且呈进行性加重[4]。COPD患者已出现的症状及是否吸烟均对COPD病情的进展起重要作用。Bridevaux等[5]在一项包括519例慢性阻塞性肺疾病全球倡仪（GOLD）分级I期COPD患者的队列研究中发现，有症状的COPD患者较无症状者的FEV1下降较快，需增加呼吸道护理，患者生活质量较低，说明COPD的早期诊断和早期干预非常重要。Troosters等[6]在一项多中心研究中显示，COPD患者在疾病早期运动耐力即下降。Ofir等[7]研究发现，对COPD患者早期干预治疗有可能减轻呼吸困难的症状，保持或改善运动耐力。因此，COPD患者运动耐力与临床表现、肺功能状态之间关系密切，早期诊断和干预可能是阻止疾病进展的关键环节[8]。

COPD急性加重对肺功能下降有促进作用。Makris等[9]研究发现，反复急性加重的COPD患者每年FEV1下降率明显高于非反复急性加重者。随着COPD病情进展，急性加重的发生次数更加频繁，重度COPD患者急性加重发生频率为每年3.43次，明显高于中度患者（2.68次/年）。实际上，COPD急性加重的发生有“丛集性”倾向，急性加重后2个月内为后续急性加重发生的高风险时期[10]。因此，加强对COPD稳定期维持治疗，减少急性加重发作，有助于防止肺功能的下降。

2 COPD稳定期现有维持治疗的药物选择

GOLD倡仪提倡按照COPD严重程度决定治疗策略[1]。间断性症状可采用短效支气管扩张剂（short-acting bronchodilators,SABA）。对于SABA难以控制的症状，可选择下列药物定期服用进行维持治疗，包括长效M受体拮抗剂（long-acting anti-muscarinic antagonists, LAMA）、长效β2受体激动剂（long-acting β2agonists, LABA）、LABA-吸入皮质激素（inhaled corticosteroid, ICS）联合使用，甲基黄嘌呤类药物（如茶碱）或与SABA联合使用。沙丁醇胺单用或与异丙托溴胺联用常用于急救用药。

LABA和LAMA通过不同的作用机制扩张支气管，常用于维持治疗[1]，如1次/d的LAMA制剂噻托溴胺、2次/d的LABA制剂沙美特罗和福莫特罗，其中LAMA比LABA的支气管扩张作用更好[11]。基于现有的证据，应先使用LAMA治疗，因其能逆转COPD患者占主导地位的胆碱能张力[12]；当症状不能由单药控制时，联用LABA和LAMA时更有效，而不良反应未见明显增加[13]。目前，笔者不推荐单独使用ICS治疗，但与LABA联合用于伴有急性加重的中重度COPD患者时，则可降低急性加重的发生频率[1,14]。ICS与LABA联用可增加肺炎的风险[15]，有研究发现部分ICS制剂如氟替卡松引起肺炎的风险比其它制剂如布地奈德更高[13]。

当LAMA、LABA、ICS联合使用治疗重度COPD患者可更好控制病情，减少呼吸困难和急救药物的使用[16]，改善肺功能[13,16]，减少日间和夜间症状[13]，改善生活质量，减少加重发作[13]。茶碱等甲基黄嘌呤类药物不良反应较大，仅作为三线用药，可用于极重度COPD患者[1]，此类药物低剂量时能增强皮质激素的抗炎效果，因此可用于联合治疗方案中。有黏痰者可用化痰剂，但笔者不推荐常规使用，其它如抗氧化、羧甲半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸等治疗措施，均可减少COPD加重的发生[17]。

3 用于维持治疗的新开发药物

近年来，新的呼吸系统药物逐渐增多，如1次/d的LABA制剂茚达特罗、磷酸二酯酶（PDE）-4抑制剂罗氟司特及2次/d的LAMA制剂阿地溴胺，均可单用或与其它药物联用。

3.1 茚达特罗 Donohue等[18]对2 059例中重度COPD患者进行为期26周的研究，分为茚达特罗150μg和300μg组、安慰剂组及非盲法噻托溴胺4组，研究结果提示，1次/d的茚达特罗与噻托溴胺有类似的扩张支气管、改善呼吸困难和健康状态的作用。Dahl等[19]对1 732例中重度COPD患者进行研究，为期52周，评估茚达特罗300μg和600μg、安慰剂及福莫特罗12μg的作用，研究发现，与福莫特罗相比，茚达特罗可明显改善肺功能。这两项研究最常见不良反应是在积极治疗或使用安慰剂时出现“COPD恶化”[18-19]。基于上述两项III期试验均提示茚达特罗与安慰剂相比可改善肺功能、呼吸困难及生活质量，茚达特罗于2009年12月被欧盟批准用于COPD的维持治疗。

3.2 罗氟司特 2010年罗氟司特在欧洲被批准用于重度COPD患者及有慢性咳痰或反复加重的COPD患者维持治疗，2011年美国批准此药用于治疗COPD。罗氟司特为选择性PDE-4抑制剂，对PDE-3无明显的抑制作用，可降低细胞炎症活性。治疗作用包括扩张支气管、诱导炎症细胞释放细胞因子和化学因子及抑制微血管渗漏。Rabe等[20]研究显示，罗氟司特单药治疗可改善肺功能，减少中重度COPD的急性加重发生率，减少抗炎/抗感染药物使用，改善患者的生活质量。罗氟司特与噻托溴胺或与沙美特罗和氟替卡松联用时，可明显改善肺功能和减少急性加重的发生[21]。此药不良反应包括头痛、体重下降、腹泻、恶心和胃痛[20-21]。

3.3 阿地溴胺 目前阿地溴胺尚处于临床研究开发的早期阶段。有研究发现，阿地溴铵可扩张支气管，改善中重度COPD患者生活质量，且耐受性尚可接受[22]。

4 COPD稳定期维持治疗的进展

COPD是一种慢性疾病，需长期维持治疗。维持治疗目的在于控制症状、减少急性加重发生率[1]。Tashkin等[23]进行了一项大样本临床试验，对维持治疗改变COPD病程的潜在作用进行了研究，患者被随机分为噻托溴胺和安慰剂组，研究过程中允许使用除抗胆碱药外的任何呼吸系统用药。研究结果提示，噻托溴胺临床改善率明显高于安慰剂组，但噻托溴胺对肺功能的改善作用并不优于安慰剂。在Jenkins等[14]的研究中，患者随机分为沙美特罗、丙酸氟替卡松、两药联用及安慰剂组，研究过程中若出现急性加重时允许使用SABA和口服皮质激素。研究结果提示，与安慰剂比较，沙美特罗、氟替卡松及两者联用均可显著降低肺功能下降率。两项研究均显示，使用支气管扩张剂对COPD进行维持治疗均可减少急性加重的发生率，除Jenkins等研究中沙美特罗单药治疗外，其余所有积极治疗均使生活质量发生统计学上显著的改善。此外，两组研究结果还提示低体重指数和年龄低于55岁的COPD患者FEV1下降更快，这与Kohansal等[3]研究报道一致。

优化的COPD处理计划还应包括非药物干预，如戒烟程序、运动、教育、接种疫苗、肺功能康复及伴发疾病的处理等，因人而宜。同时，所有COPD患者均应采用肺功能康复治疗。流感疫苗和肺炎球菌疫苗的使用可减轻COPD患者的严重程度和降低病死率[8]。

5 早期诊断和维持治疗有助于改变COPD病程

长期氧疗可带来生存益处，肺康复可改善呼吸困难和活动容量，并减少急性加重发生率及严重程度。Tashkin等[23]研究显示，早期得到诊断的COPD患者给予药物维持治疗，可降低肺功能下降率，进而也可改变COPD的临床病程，早期使用噻托溴胺进行维持治疗可阻止疾病进展和提高生活质量。另外，早期启动维持治疗对改善COPD患者生活质量、降低急性加重发生风险和频率、改善肺功能及降低病死率等方面的作用比晚期启动者更大[14-15,24]。

临床医师和患者对COPD有高度警觉性有助于COPD的早期识别。患者不能识别COPD早期症状是明确诊断的最大障碍，或认为这些症状是由于年龄增大或吸烟引起。对于临床医师来说，肺活量计的正确操作和分析在COPD的早期准确诊断方面非常关键。采用St-George呼吸调查表进行临床评估，操作繁琐费时，而COPD评估测试表和COPD人群筛查表简单易行，适合于临床及普通人群COPD的筛选。

针对医师和患者的教育程序对于提高COPD早期症状和体征的识别是必要的，包括提高对COPD的认识，如COPD并不局限于老年患者，也可影响30岁以上的年轻患者。

总之，早期识别COPD并对COPD稳定期进行维持治疗，可以减轻呼吸困难，减缓肺功能下降，降低急性加重的发生风险。

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2012-11-20）

（本文编辑：严玮雯）

310012 杭州，浙江省立同德医院呼吸内科（杨秀云）；上海市浦东新区浦南医院综合ICU（杨中良）

杨中良，E-mail:yangzlsh@sina.com