成人嗜血细胞综合征3例临床分析

张龙琪

成人嗜血细胞综合征3例临床分析

张龙琪

嗜血细胞综合征（HPS）是一种反应性的单核巨噬系统疾病，是从骨髓细胞学、组织病理学角度提出的综合征，临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少，组织细胞增生和明显吞噬血细胞。发病率不高，以儿童多见，成人发病病因复杂，预后差，病死率高，早期诊断困难，易误诊。笔者对3例成人嗜血细胞综合征临床特点分析如下。

1 临床资料

例1 男，58岁。因发热乏力尿黄2周入院。体检：T 37℃，P88次/min，R20次/min；神志清，精神可，浅表淋巴结未及明显肿大，皮肤巩膜黄染。心肺无明显异常，腹平软，肝肋下3cm，脾肋下4cm。实验室检查：血白细胞6.4×109/L，红细胞143g/L，血小板338×109/L，ALT1595U/ L，AST513U/L，TB242.4mol/L，白蛋白33g/L，TG2.4mmol/L，流式细胞仪CD3 80.0%，CD4 50.0%，CD8 20.0%，IgM 400mg/dl，血清β2-微球蛋白：4 700.6μg/L，血清铁蛋白：1 500.0ng/ml，血培养多次未见细菌生长。胸部CT：前纵隔内数枚淋巴结显示。腹部CT：肝脾肿大，腹膜后小淋巴结显示。PET/CT示:（1）颅骨及全身骨骼代谢增高，考虑血液系统恶性肿瘤所致；（2）脾大，代谢增高，考虑增生活跃可能。骨髓穿刺示：增生活跃，粒系核左移，可见异常淋巴细胞20%，伴有组织细胞嗜血现象。临床诊断：嗜血细胞综合征，淋巴瘤可能性大。予VP-16 200 mg/次，1次/周联合激素治疗，病情一度缓解，肝功能正常，后发生骨髓抑制，白细胞下降，肺部感染进而引起败血症，于入院2个月后死亡。

例2 男，54岁。因反复畏寒发热20d入院。T 38.4℃，P 92次/min，R 20次/min；神志清，精神可，浅表淋巴结未及明显肿大。心肺无明显异常，腹平软，肝肋下未及，脾肋下2cm。实验室检查：血白细胞3.3×109/L，红细胞126g/L，血小板71×109/L，网织红细胞3%，ALT184U/L，AST99U/L，TB21.4mol/L，白蛋白29g/L，TG2.70mmol/L，流式细胞仪CD389.3%，CD468.0%，CD815.0%，血清β2-微球蛋白：80 000.0μg/L，血清铁蛋白:1 500.0ng/ml，纤维蛋白降解产物31.7μg/ml，D-二聚体2.91mg/L，TG 2.84mmol/L，血培养多次阴性。腹部CT示：肠系膜根部及腹膜后多发淋巴结肿大；肝尾状叶增大，脾大。PET/CT示:（1）后腹膜及左颈部淋巴结异常高代谢，考虑淋巴瘤可能；（2）脾大；（3）所见中轴骨骨髓增生活跃。骨髓穿刺示：增生活跃，粒系核左移，可见异常淋巴细胞，伴有嗜血细胞现象。临床诊断：嗜血细胞综合征，淋巴瘤可能。予地塞米松、VP-16，治疗后症状好转，体温正常。建议其血液科进一步检查，确诊淋巴瘤给予化疗，患者由于症状缓解明显，未遵医嘱。1年后再次出现发热，复查B超示：双侧颈部，右侧腋窝，双侧腹股沟，肠系膜淋巴结显示。肝脾肿大。骨髓穿刺示：造血三系增生低下。再次予VP-16联合激素治疗，效果不明显，持续高热，予抗感染、支持对症治疗无好转。于第2次入院43d后死亡。

例3 男，52岁。反复发热1个月伴便血入院。入院前在当地医院查血肥达试验：H抗体1∶160，O抗体1∶80，考虑伤寒，予头孢哌酮、加替沙星治疗无好转，转入上海市公共卫生中心，查血肥达试验：H1∶40，O1∶80，A1∶40，B1∶160，C1∶640，予可乐必妥等抗感染效果不明显，并出现鲜血便，转本院门诊，拟“耐药伤寒并发肠出血”收住入院。T 37.7℃，P82次/min，R20次/min；神志清，精神可，浅表淋巴结未及明显肿大。心肺无明显异常，腹平软，肝肋下未及，脾肋下3cm。实验室检查：血白细胞 14.7×109/L，红细胞 76g/L，血小板 105×109/L，ALT19U/L，AST65U/L，TB11.4mol/L，白蛋白25g/L，TG 3.70mmol/L。B超示：脾肿大。PET/CT示：结肠脾曲肠壁增厚，代谢增高，考虑恶性病变可能，脾脏肿大。肠镜示：结肠脾曲见一巨大新生物，表面光滑伴出血，堵塞肠腔，内镜无法通过（待血止后复查并活检）。骨髓穿刺示：增生活跃，见异常组织细胞伴嗜血现象。入院后给与拜复乐（莫西沙星）联合亚胺培南抗感染，同时予止血等支持对症处理，病情时好时坏，便血加重后，体温自行缓解，大约缓解1周后，体温复升。于入院3周时，由于再发便血且量大，药物效果不明显，予全麻下急诊行结肠脾曲肿瘤切除术，结肠远端关闭加近端造口术。术中探查：结肠脾曲一质硬肿块，大小约20cm×15cm×15cm，侵犯肠壁。术后病理诊断：T细胞淋巴瘤。转血液科治疗。

2 讨论

1979年由Risdall等首先报道HPS，随后渐被临床医生重视，并陆续发现报道。HPS又称嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症，属于组织细胞增生症第Ⅱ类，分为2个亚型：原发性，即家族性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（FHL）；继发性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）即感染相关性嗜血细胞性淋巴组织细胞综合征（IAHS）和恶性疾病相关性嗜血细胞性淋巴组织细胞综合征（MAHS）[1]。原发性多发生于婴幼儿，部分可通过病毒感染触发。IAHS多由病毒、细菌等引起。病毒包括EB病毒、巨细胞病毒、戊型肝炎病毒、乙肝病毒[2-4]，细菌包括大肠杆菌、肺炎球菌，伤寒杆菌、甲型副伤寒[3-6]。MAHS多由恶性淋巴瘤引起[7-8]。

HPS的发病机制未完全明确，但有充分证据表明，免疫系统中不同的基因异常导致的免疫缺陷是HPS的潜在因素。两种HPS均有T细胞活化，并产生大量淋巴因子，刺激巨噬细胞的增殖和活化，使得巨噬细胞释放大量的细胞因子和淋巴因子，从而引起多种临床表现。常见的临床表现包括高热（100%）、淋巴结肿大（70%）、肝脾肿大（35%）、皮疹（20%），其他还有寒战、乏力、厌食、胃肠道症状、呼吸道症状及神经系统紊乱。

HPS的鉴别诊断：HPS与恶性组织细胞病（MH）在临床表现上极为相似，有时难以鉴别。以下几个方面有不同之处，有利于鉴别：（1）骨髓细胞形态学方面：HPS骨髓中以良性嗜血细胞为主，并具有明显的吞噬功能，同时伴有组织细胞增多，以分化成熟的组织细胞为主，不见多核巨组织细胞。MH骨髓中以多种形态的异常组织细胞为主，常伴多核巨组织细胞及分裂相出现。（2）细胞组织化学方面：HPS外周血中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）阳性率及积分正常或者增多，而MH明显低于正常，甚至为零。（3）细胞遗传学方面：MH除CD65阳性外，多有染色体5q35断裂，并伴有t（2；5）及t（5；7）.t（5；6）和t（3；5）异位，断裂点在17q13的17p+，1号部分三体（1qter→1p11）和涉及1p11的异位，染色体出现异常即可诊断MH。

本文3例患者均为长程发热，发热时间均超过4周，热型无规则，均有脾脏肿大，2例有明显影像学提示淋巴结肿大，3例均有血三系下降，且为进行性下降，肝功能受损，TG升高，纤维蛋白原下降，铁蛋白明显异常，骨髓可见嗜血细胞，诊断符合HPS。例1入院时，有发热、淋巴结肿大，血常规见异常淋巴细胞，一度诊断传染性单核细胞增多症，治疗后效果不明显，查骨髓和PET/CT后考虑嗜血细胞综合征，淋巴瘤可能。虽经VP-16治疗，仍死亡，提示长期发热性疾病的诊断需要考虑非感染性疾病的存在，虽然传染性单核细胞增多症多由EB病毒引起，后者也是引起嗜血细胞综合征的常见病因，但仍然要警惕恶性血液系统疾病的可能。例2曾经诊断过嗜血细胞综合征，而且治疗后好转缓解，由于当时未明确最终病因，考虑恶性淋巴瘤可能，建议转血液科进一步检查，患者自己未至血液科治疗，1年后复发不治。该病例提示如果诊断嗜血细胞综合征，在考虑恶性血液病或者无法完全排除恶性血液病，尤其是淋巴瘤时，即使经过治疗后病情缓解，其潜在的恶性疾病还是会在一定的时间内复发，一旦复发，可能进展更加迅速。例3在外院多次肥达试验阳性，临床也多处符合伤寒表现，病初诊断伤寒，且伤寒杆菌也可以引起嗜血细胞综合征。但反复调整抗感染治疗方案，效果不明显，且反复便血，患者便血与发热有明显相关，1周左右发热1次，发热数日后，即出现便血，鲜红色，数百克，1～2d后血止（用药后），体温也随之正常。如是反复，终因出血难止后手术明确诊断。例3提示，即使临床符合伤寒诊断，如果在治疗一段时间后效果不理想，又没有病原学的依据，还是要考虑恶性疾病的可能。

[1] 张玉珏.嗜血细胞综合征3例临床分析并结合文献复习 [J].临床实践,2004,22（12）:99-100.

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[6] 王昌义.陈德忠.甲型副伤寒42例临床回顾[J].遵义医学院学报,2001, 24(1):50-51.

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[8] 王欣,张广杰,艾冬梅,等.淋巴瘤相关性噬血细胞综合征1例[J].疑难病杂志,2006,5(5):379.

2011-04-20）

（本文编辑：马雯娜）

313000 湖州市中心医院传染科