雌激素补充治疗与女性盆底功能障碍性疾病的研究进展

陈剑 黄琼 谢臻蔚

●综述

雌激素补充治疗与女性盆底功能障碍性疾病的研究进展

陈剑 黄琼 谢臻蔚

女性盆底功能障碍性疾病（female pelvic floor dys function,FPFD），又称盆底缺陷，主要包括压力性尿失禁（stress urinary incontinence,SUI）和盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapse,POP）等，是中老年妇女常见慢性病。近20年，随着人口老龄化和老年人对生活品质追求的提升，FPFD的医学治疗已经受到越来越多的关注。雌激素补充治疗（hormone replacement therapy,HRT）在缓解围绝经期、绝经期妇女由于雌激素水平低下所致的骨质疏松等一系列病症中已被证明有效。由于FPFD好发于中老年妇女，提示该病发病可能与雌激素水平低下相关，因此，HRT和FPFD的相关研究一直是该领域的热点之一。

1 雌激素与FPFD的相关性

雌激素低下是POP的高危因素已成共识。大量的流行病学调查发现围绝经期和绝经期妇女POP患者明显增加，且随年龄增大其发病率呈进一步增高趋势，每增加10岁POP发病危险率增加近1倍。虽然，近几年实验室研究显示，绝经前、后POP患者均存在雌激素受体（estrogen receptor,ER）低表达状态[1]，提出POP发病不是因为雌激素水平的改变，而是由于ER异常表达影响雌激素生理效应的发挥；但大多数文献仍支持，妇女体内低雌激素状态与POP发生、发展密切相关[2]。

雌激素水平与SUI的关系尚不确切。SUI是女性尿失禁中最常见的类型，一些流行病学资料显示，女性尿失禁发病率随年龄的增加呈上升趋势，其中，SUI发病率在绝经后妇女中显著升高，＞90岁妇女发病率（64.8%）明显高于20～29岁妇女（7.6%）[3]。但亦有资料显示，SUI在围绝经期妇女中最为常见；2009年Zhu等[4]的一项流行病学调查显示，SUI发病高峰在50岁，随后下降，90岁左右又上升。

2 HRT与FPFD

HRT治疗FPFD的可行性一直得到一些研究的支持。FPFD发病是由于盆底支撑组织结构和功能缺陷所致，结缔组织是该组织的重要成分，由大量的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）和以成纤维细胞为主的少量细胞组成；ECM成分主要由成纤维细胞合成，被基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）及其抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs）降解。ECM成分（包括胶原、糖胺聚糖等）改变可引起FPFD发病[5]，而雌激素与ECM合成和分解代谢密切相关：女性尿道周围组织中硫酸化糖胺聚糖含量在妊娠期升高、产褥期回复、绝经后降低[6]；Chen等[7]研究发现，正常女性及SUI患者雌激素水平与I型胶原的合成呈正相关；Russo等[8]发现，雌激素水平的上升可上调兔子宫组织中MMP-2、-3、-7和-9蛋白的表达，且MMP-3、-7和-9的表达峰值与雌激素作用峰值相符。Voloshenyuk等[9]发现，HRT可促进兔心脏结缔组织中TIMP-2/MMP -2和TIMP-1/MMP-9蛋白的平衡，抑制MMP-9蛋白的活化和促进胶原的重分布。近年来，雌激素对成纤维细胞功能的作用逐渐受到重视。Kerkhof等[10]发现，雌激素有助于成纤维细胞维持正常的细胞骨架结构并促进细胞增殖。Tomaszewski等[11]进一步研究显示，雌激素和雌激素拮抗剂治疗可影响成纤维细胞合成Ⅲ型胶原的速率。在关于FPFD保守治疗的临床研究中，许多学者提出HRT治疗是可行的治疗措施。Capobianco等[12]研究显示，9.71%（10/103）经阴道雌激素补充的绝经后女性中，泌尿生殖道组织萎缩及尿失禁症状得到缓解，而经阴道HRT结合盆底组织锻炼的女性73.49%（61/83）以上症状得到缓解。Caruso等[13]通过Meta分析认为，雌激素对SUI有疗效。以上基础研究和临床研究资料为FPFD患者HRT治疗的可行性提供了有利的依据。

然而，亦有一些研究否定了HRT对FPFD的治疗作用，甚至认为可能加重其发病；两项HRT多中心前瞻性双盲随机研究发现，长期HRT治疗反而会增加SUI的发病率。妇女健康组织（Women’s Health Initia tive，WHI）亦认为HRT在SUI治疗方面有一定的不良反应，特别是对于已绝经多年的老年患者[14]。亦有研究发现绝经后妇女应用HRT后子宫主韧带会出现类似POP患者的改变。针对以上现象，一些学者通过相关基础研究提出，HRT可增加尿道周围血供[15]，但对盆底支撑组织功能的作用不确切，可能与外源性雌激素代谢和局部组织受体表达异常有关。Edwall等[16]发现，外源性雌激素经肝代谢后最终生成大量的E1，E1不仅是ER受体拮抗剂也可能有部分拮抗E2作用，提出E1干扰了E2促进SUI患者尿道支撑组织胶原转换代谢的作用导致HRT临床治疗失败；有学者通过成纤维细胞体外实验发现，外源性雌激素不能促进尿道支撑组织成纤维细胞分泌TIMP-1，认为由于SUI妇女ER水平下降，从而影响外源性雌激素对成纤维细胞作用的发挥，进而影响其抑制胶原降解的效应。然而，选择性雌激素受体调节剂（如雷洛昔芬、他莫昔芬、levormeloxifene等）在FPFD中的临床应用价值亦不确切。一些研究认为，与结合性雌激素和安慰剂相比，选择性雌激素受体调节剂促进POP发生、发展、诱发SUI[17]，此作用可能与其明显降低阴道壁组织弹性蛋白原生成相关[18]。但Dos Santos等[19]认为，他莫西芬的长期应用可抑制POP进展，且可降低绝经后POP患者的手术风险。近年，有学者提出，HRT对FPFD的临床效应差异可能与遗传基因异质性有关[20]。

总之，HRT对FPFD患者的临床疗效尚缺乏大样本的随机对照临床实验依据，亦缺乏强有力的实验室基础研究。因而，目前关于HRT在FPFD的临床应用价值，多数临床医师仅肯定HRT改善盆底组织的血供及营养的作用，认为HRT是FPFD手术和物理治疗的重要辅助手段。北京大学女性SUI诊疗指南指出，口服雌激素有诱发和加重尿失禁的风险，阴道局部使用雌激素对SUI有益[21]。Nappi等[22]亦指出，多数研究支持局部雌激素可应用于治疗急迫性尿失禁、高张性膀胱及减少尿道感染概率，而对于系统性雌激素应用不予支持。

3 雌激素细胞作用通路与组织生物学作用

以上HRT在FPFD的临床应用价值的困惑，促使许多学者从雌激素作用途径即分子水平进一步深入研究雌激素对盆底支撑组织的病理生理效应。

经典的雌激素作用途径是ER途径，主要包括ERa和ERβ。这两种ER亚型在基因表达的调节方面各有分工，介导不同的效应；不同器官组织中ERa、β的分布不同，雌激素通过与靶器官组织中特定的ER亚型相互作用而发挥生理病理效应。也就是说，两种ER亚型的表达水平不同是造成雌激素作用组织特异性的物质基础。女性盆底支撑组织存在ER的广泛表达[17]，ERa和ERβ这两种受体亚型表达差异与FPFD发病相关[2]，但两者之间的确切关系尚未明了。我们前期研究发现，女性SUI患者尿道支撑组织上存在ERa和（或）ERβ表达水平的明显下降，尤其是成纤维细胞上ERβ表达水平下调。Tincello等[23]发现，ERa、β基因在膀胱组织中均有转录，但只有ERβ基因可被翻译成蛋白。Zalewski等[24]深入研究发现，ERβ通过调控ECM弹性蛋白和胶原蛋白基因转录或调节蛋白酶参与了弹性蛋白和胶原蛋白的稳态维持。以上研究结果提示，内源性雌激素可能通过ERβ途径作用于泌尿系统脏器及其周围组织而发挥生理作用。然而，Dietrich等[17]研究显示，POP患者宫骶韧带中ERa mRNA表达水平显著升高，ERβ mRNA略升高。Zbucka-Kretowska等[2]发现，绝经妇女的上1/3膀胱阴道隔及直肠阴道隔的ERa mRNA表达水平和ERa/ERβ比值明显高于绝经前妇女，且绝经前、后POP妇女高于非POP妇女，认为POP可能与女性盆底组织ERa/ERβ增高相关。有关ER与人成纤维细胞功能的相关性研究在皮肤组织中已有较多报道，但尚缺乏在人盆底组织中的研究报道。

此外，关于雌激素-ER细胞信号传导途径，以往认为，ER是核转录因子，直接诱导细胞核转录；近年研究发现，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）细胞信号传导通路在雌激素-ER传导途径中起重要作用[25]。MAPKs家族包括多个亚家族，其中，p44/42 MAPK是发现最早且研究最多的亚家族。已有研究提示，ER亚型与p44/42 MAPK信号传导通路的相互作用可能是影响雌激素相关性疾病的内分泌治疗效果的重要因素[26]，并参与调节人体组织胶原代谢[27]。以上观点在人肺、肝脏、肾脏、心肌等多个脏器组织中均有相关研究报道支持。但是，盆底支撑组织中ER亚型与p44/42 MAPK细胞信号传导通路的相互作用及其与胶原代谢关联性尚不确切。深入研究雌激素-雌激素受体亚型-盆底支撑组织成纤维细胞功能之间的相关性有望为HRT FPFD可行性研究提供新的方向。

4 展望

综上所述，FPFD的发生、发展与雌激素关系密切，但HRT对POP和SUI患者的临床疗效尚缺乏大样本的随机对照临床实验依据，亦缺乏强有力的实验室基础研究的支持；HRT临床疗效不肯定可能与外源性雌激素的代谢和患者盆底支撑组织自身的雌激素受体表达改变相关。由于老年妇女手术风险增加，患者对采用手术治疗FPFD这一非致命性疾病常有顾虑；HRT的临床应用已有几十年的历史，相对手术而言，其安全性高，易于被老年妇女接受。目前，临床上HRT作为手术和物理治疗的重要辅助手段，用于改善盆底组织的血供及营养。今后，通过深入研究组织细胞中雌激素作用的ER亚型途径与成纤维细胞功能之间的相关性有望揭示雌激素在FPFD发生、发展中的具体机制，有望发现该病雌激素作用关键靶点，从而为FPFD患者的雌激素相关药物治疗方案的改进提供科学理论依据和研究方向。

[1] Shi Z,Zhang T,Zhang L,et al．Increased microRNA-221/222 and decreased estrogen receptor α in the cervical portion of the uterosacral ligaments from women with pelvic organ prolapse[J]．Int Urogynecol J,2012,23(7):929-934．

[2] Zbucka-Kretowska M,Marcus-Braun N,Eboue C,et al．Expression of estrogen receptors in the pelvic floor of pre-and post-menopausal women presenting pelvic organ prolapse[J]．Folia Histochem Cytobiol,2011,49(3):521-527．

[3] BuckleyBS,LapitanMC．Prevalenceofurinaryincontinenceinmen, women,and children--current evidence:findingsof the Fourth International Consultation on Incontinence[J]．Urology,2010,76(2): 265-270．

[4] Zhu L,Lang J,Liu C,et al．The epidemiological study of women with urinary incontinence and risk factors for stress urinary incontinence in China[J]．Menopause,2009,16(4):831-836．

[5] 王建六,罗新．应重视女性盆底功能障碍性疾病的基础研究[J]．中国妇产科临床杂志,2010,11(1):3-4．

[6] Mitrano P,Nogueira M D,Feldner P C Jr,et al．Metabolic profile of glycosaminoglycans in bladder and urethra of female rats during and after pregnancy[J]．Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct,2010,21:241-246．

[7] Chen B,Yeh J．Alterations in connective tissue metabolism in stress incontinence and prolapse[J]．J Urol,2011,186(5):1768-1772．

[8] Russo L A,Peano B J,Trivedi S P,et al．Regulated expression of matrix metalloproteinases,inflammatory mediators,and endometrial matrix remodeling by 17beta-estradiol in the immature rat uterus[J]．Reprod Biol Endocrinol,2009,11(7):124．

[9] Voloshenyuk T G,Gardner J D．Estrogen improves TIMP-MMP balance and collagen distribution in volume-overloaded hearts of ovariectomized females[J]．Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2010,299(2):R683-693．

[10] Kerkhof M H,Hendriks L,Brolmann H A．Changes in connective tissue in patients with pelvic organ prolapse-a review of the current literature[J]．Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct,2009, 20(4):461-474．

[11] Tomaszewski J,Bogusiewicz M．Collagen type III biosynthesis by cultured pubocervical fascia fibroblasts surrounding mono and multifilament polypropylene mesh after estrogens and tamoxifen treatment[J]．Ginekol Pol,2010,81(7):493-500．

[12] Capobianco G,Donolo E,Borghero G,et al．Effects of intravaginal estriol and pelvic floor rehabilitation on urogenital aging in postmenopausal women[J]．Arch Gynecol Obstet,2012,285 (2):397-403．

[13] Caruso D J,Gomez C S,Gousse A E．Medical management of stress urinary incontinence:is there a future[J]?Curr Urol Rep, 2009,10(5):401-407．

[14] Pines A,Sturdee D W,MacLennan A H．Quality of life and the role of menopausal hormone therapy[J]．Climacteric,2012,15 (3):213-216．

[15] Yu Y,Shen Z,Zhou X,et al．Effects of steroid hormones on morphology and vascular endothelial growth factor expression in female bladder[J]．Urology,2009,73:1210-1217．

[16] Edwall L,Jonasson A F．Different estrogen sensitivity of urogenital tissue from women with and without stress urinary incontinence[J]．Neurourol Urodyn,2009,28(6):516-520．

[17] Dietrich W,Elenskaia K,Obermayr E,et al．Relaxin and gonadal steroid receptors in uterosacral ligaments of women with and without pelvic organ prolapse[J]．Int Urogynecol J,2012,23(4): 495-500．

[18] Takacs P,Yavagal S,Zhang Y,et al．Levormeloxifene inhibits vaginal tropoelastin and transforming growth factor beta 1 production[J]．J Smooth Muscle Res,2011,47(1):11-19．

[19] Dos Santos A R,Lopes-Costa P V,da Silva B B．Vascular endothelial growth factor expression in the urethral epithelium of castrated adult female rats treated with tamoxifen[J]．Gynecol Endocrinol,2009,25(5):282-286．

[20] Tremollieres F．Connective tissue and prolapse genesis[J]．Gynecol Obstet Fertil,2010,38(6):388-393．

[21] 王建六．北京大学女性压力性尿失禁诊疗指南(草案)[J]．中国妇产科临床杂志,2012,13(2):158-160．

[22] Nappi R E,Davis S R．The use of hormone therapy for the maintenance of urogynecological and sexual health post WHI [J]．Climacteric,2012,15(3):267-274．

[23] Tincello D G,Taylor A H,Spurling S M,et al．Receptor isoforms that mediate estrogen and progestagen action in the female lower urinary tract[J]．J Urol,2009,181(3):1474-1482．

[24] Zalewski A,Cecchini E L,Deroo B J．Expression of extracellular matrix components is disrupted in the immature and adult estrogen receptor β-null mouse ovary[J]．PLOS One,2012,7(1): e29937．

[25]Bratton M R,Antoon J W,Dong B N,et al．GαO Potentiates E-strogen Receptor-α Activity Via the Erk Signaling Pathway[J]．J Endocrinol,2012,214(1):45-54．

[26] Li Y,Burns K A,Arao Y,et al．Differential Estrogenic Actions of Endocrine-Disrupting Chemicals Bisphenol A,Bisphenol AF and Zearalenone through Estrogen Receptor α and β in Vitro [J]．Environ Health Perspect,2012,120(7):1029-1035．

[27] Sondergaard B C,Schultz N,Madsen S H,et al．MAPKs are essential upstream signaling pathways in proteolytic cartilage degradation--divergence in pathways leading to aggrecanase and MMP-mediated articular cartilage degradation[J]．Osteoarthritis Cartilage,2010,18(3):279-288．

2012-10-12）

（本文编辑：沈昱平）

浙江省钱江人才计划项目（2010R10069）；浙江省医药卫生科技计划项目（2010KYA125）；浙江省教育厅科研项目（Y200909135）

310006 杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院妇科

谢臻蔚，E-mail：xiezw_zju@sina.com