新生儿甲基丙二酸血症2例

黄华飞 周向明 盛曙君

新生儿甲基丙二酸血症2例

黄华飞 周向明 盛曙君

甲基丙二酸血症是一种有机酸代谢异常疾病，发病率较低。临床上分为多种类型，新生儿期发病者一般多为重型，临床表现无特异性，病情危重，进展快，往往生后不久便死亡，较难确诊。近年来我科确诊2例新生儿甲基丙二酸血症，现将相关资料报道如下。

例1男，出生2d。2008-08因“纳差2d”入院。在本院平产出生，系孕2产2，孕38+3周，体重3 130g，Apgar评分9～10分。生后0.5h开始母乳喂养，纳差，10ml/次，间隔3h，呕吐、量少，无腹胀、发热、抽搐、气促。家族史：1姐于2006年出生，生后第8天在当地医院因“败血症”死亡。入科查体：T 36.7℃，P130次/min，R 50次/min，BP 70/ 35mmHg，体重2 930g，成熟貌，神志尚清，反应差，哭声低，皮肤巩膜稍黄染，TCB210.3 μmol/L，肝脾无肿大，四肢活动少，张力对称但低。实验室检查：血常规+CRP：WBC 10.6×109/L，CRP＜0.5mg/L；血气分析：pH 7.37，PaCO222.2mmHg，PaO297.9mmHg，HCO3-13.0mmol/L，BE-12.3mmol/L；尿常规：比重1.005，pH7.0，PRO++，酮体+；血生化：ALT 10U/L，AST 140U/L，TP 62.9g/L，TBIL 198.6μmol/L，DBIL16.8μmol/L，血糖2.80 mmol/L，CR 49.0μmol/L，BUN 5.56mmol/L，CK 1 015U/L，CKMB46U/L，钙2.13mmol/L，钾4.06mmol/L，钠143.1mmol/L，血清渗透压284mosm/L。住院期间快速血糖检查为4.2～5.8mmol/L。患儿入院后仍纳差，每次奶量5～15ml，1次/3h。先后予静脉注射阿莫西林/舒巴坦、头孢噻肟钠、甲硝唑抗感染，纠正酸碱代谢紊乱，葡萄糖、氨基酸静脉营养。入院第2天患儿出现青紫、四肢小抽搐，予鼻导管吸氧、苯巴比妥止痉。入院第3天考虑患儿存在遗传性代谢病可能，采血、尿液标本送至上海新华医院上海市儿科医学研究所内分泌、遗传代谢病研究室行串联质谱、气相色谱-质谱检查。同时考虑到患儿病情危重，与家属沟通后转至上级医院进一步诊治。生后第8天因病情危重，放弃治疗后死亡。串联质谱结果：酪氨酸248.54μM，缬氨酸274.72μM，亮氨酸273.81μM，丙酰肉碱（C3）7.68μM，丙酰肉碱/游离肉碱（C3/C0）0.57，丙酰肉碱/乙酰肉碱（C3/C2）0.29，考虑甲基丙二酸血症，请结合尿液有机酸分析结果。尿液气相色谱-质谱结果：甲基丙二酸1192.76（0.2～0.6），甲基枸橼酸34.8（0～1.1），显著增高。提示甲基丙二酸血症。结合临床症状确诊为：新生儿甲基丙二酸血症。次年患儿母亲再次怀孕，孕4月行羊膜腔穿刺术，采羊水行气相色谱-质谱检查，测定甲基丙二酸浓度，结果排除了甲基丙二酸血症，足月顺产1男婴，现体健。

例2男，出生4d。2012-01因“呼吸困难、呻吟半天”入院。患儿系孕4产3，孕38+2周，剖宫产出生，体重3 400g，Apgar评分8～9分。半天前，患儿出现呼吸困难，吸凹明显，呼吸约60余次/min，伴有呻吟、口周微绀，无抽搐、尖叫、发热、吐泻、腹胀，转来我院。患儿出生后至今纳差，每次奶量约20ml，体重严重下降。家族史：其母2002年足月剖宫产1男婴，生后第4天因"败血症"在当地医院死亡，2004年足月剖宫产1女婴，现体健。2005年人工流产1次。入科查体：T 35.7℃，P140次/min，R60次/min，BP69/50 mmHg，体重2 770g，神志尚清，前囟平，皮肤巩膜黄染较明显，TCB 248.0μmol/L，双侧瞳孔对称，偏小，光反射可，时有呻吟，呼吸困难，三凹征轻中度，双肺呼吸音对称，肝肋下3.0cm，质中，脾未及，双肾可触及，四肢活动少，张力对称，偏低。实验室检查：血常规+CRP：WBC 5.0×109/L，CRP 1.2mg/L；血气分析+电解质：pH6.85，PaCO221mmHg，PaO2126mmHg，HCO3-33.5mmol/L，BE-32.8 mmol/L，阴离子间隙64.0mmol/L，乳酸0.8mmol/L，GLU1.2mmol/L，钾3.8mmol/L，钠145mmol/L，氯97mmol/L；多次纠正酸中毒后复查血气分析：pH 7.40，BE-4.3mmol/L；生化：ALT 73U/L，AST 355U/L，TP 64.0g/L，DBIL 15.9μmol/L，TBIL227.7μmol/L，LDH 1 512 U/L，CR 63μmol/L，BUN 12.86mmol/L，CK 1 035U/L，CK-MB 128U/L；血氨462.7μmol/ L。入院后予5%葡萄糖静脉滴注，但血糖明显升高，予胰岛素降血糖，维持其在正常范围。入院后及时采血、尿液标本送上海新华医院行串联质谱、气相色谱-质谱检查。入院次日家属要求转上级医院进一步诊治，转院后次日死亡。串联质谱结果：酪氨酸256.76μM，缬氨酸 286.31μM，亮氨酸301.64μM，C3：8.09μM，C3/C0：0.63，C3/C2：0.31，部分长链酰基肉碱偏高，考虑甲基丙二酸血症，请结合尿液有机酸分析结果。尿液气相色谱-质谱结果：甲基丙二酸1344.55，甲基枸橼酸37.5，显著增高，伴有3-羟基丙酸、3羟基丁酸、乳酸等升高。提示甲基丙二酸血症。结合临床，甲基丙二酸血症诊断明确。

讨论甲基丙二酸血症为遗传性代谢病中的一种有机酸代谢异常疾病，属常染色体隐性遗传，是最常见的有机酸代谢异常疾病，约占亚洲人群有机酸血症的40%。因甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶腺苷钴胺代谢缺陷，使L-甲基丙二酸辅酶A在代谢过程中不能转变为琥珀酸而在线粒体内蓄积，水解为甲基丙二酸，引起机体损害。临床分为重型、中间型、间歇性、良性型。新生儿期发病一般多为重型，其基因常常为变位酶完全缺陷的mut0型，在生后2～3d内发病，开始表现为精神不佳、纳差、呕吐，进而表现为呼吸急促、抽搐、昏迷，并迅速进展恶化，预后极差，病死率高。非重型患儿若早期发现，合理治疗可以改善预后[1]。本文中2例患儿均在生后不久发病，临床表现严重，应为重型，基因型为mut0型。

临床上，甲基丙二酸血症患儿的家族中常常有类似病例，本文2例患儿家族史中均有类似患儿死亡史。临床表现同严重感染、心肺疾病、癫痫类似，没有特异性的症状、体征，容易误诊。对于有下列临床表现者均应考虑遗传性代谢病可能：出生时正常，病情突然恶化，表现为反复呕吐、抽搐、呼吸困难、肌张力低下等；同胞不明原因在新生儿期死亡，父母近亲结婚等阳性家族史；进行性脑病症状，严重代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖、高乳糖血症、特殊气味等。同时应重视产前诊断，尤其那些曾分娩遗传性代谢病患儿的、不明原因婴幼儿死亡的、近亲婚配的孕妇。可通过胎盘绒毛细胞、羊水细胞酶学检查、母亲尿液及羊水有机酸测定等检查方法协助诊断[2]。

目前，甲基丙二酸血症的主要确诊方法为血液串联质谱、尿液气相色谱-质谱检测。国内已有多家大型医院引进串联质谱、气相色谱-质谱检测需要的串联质谱仪和高效液相仪，开展串联质谱、气相色谱-质谱检查，个别地区还开展了全体新生儿免费筛查，可在早期及时发现甲基丙二酸血症等遗传性代谢病[3]，但设备昂贵，技术要求较高，发病率较低，在人群中发现1例患儿的成本较高[4]，故在基层医院短时间内难以开展、普及。为了及早确诊，首先，应加强基层医务人员相关知识的培训，提高对甲基丙二酸血症等遗传性代谢病的认识，如果临床上有可疑患儿，及时行相关检查；其次，基层医院应与有检测能力的大型医院或检验中心建立合作关系，检验外包是目前比较理想的解决方案，可以开展可疑患儿的检查及新生儿的筛查。本文中2例患儿，临床医师及时外送标本检查而明确诊断，还为第1例患儿家庭优生创造了良好的条件。

[1]邵肖梅,叶鸿瑁,邱小汕.实用新生儿学[M]. 4版.北京:人民卫生出版社,2011:829-830.

[2]梁雁,罗小平.遗传性代谢病的诊治进展[J].中国实用儿科杂志,2004,19(10):577-580.

[3]吴玲玲,徐艳华,赵正言.我国新生儿疾病筛查的发展与展望[J].实用儿科临床杂志, 2009,24(11):805-808.

[4]赵一鸣.研究立项要考虑人群筛查的可行性和经济性[J].中华儿科杂志,2005,43(10): 793.

2012-05-03）

（本文编辑：严玮雯）

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黄华飞，E-mail：huanghuafei@ yahoo.com.cn