宋 媛,解基良
综述
“肺与大肠相表里”机制的现代研究进展
宋 媛1,解基良2
“肺与大肠相表里”是近年来祖国医学中极具代表性的研究热点之一。本文旨在对有关肠源性疾患所致肺部功能障碍或损伤现代研究进展做一综述,挖掘“肺与大肠相表里”现代研究成果所揭示的科学机理,以便能够更好地指导临床应用。
肺与大肠相表里;肠源性疾病;肺损伤
肺与大肠相表里是中医基础理论之一,最早见于《黄帝内经》,经后世医家的不断发展,成为中医脏腑表里学说的重要组成部分之一。上世纪80年代以来,国内外许多学者已从胚胎发育、气体排泄途径、神经系统调节、解剖结构联系、黏膜免疫、内分泌物质影响等多角度探索了“肺”、“大肠”之间的联络机制,均不同程度地丰富和发展了“肺合大肠”理论的科学内涵,初步阐明了“肺与大肠相表里”的机制。这不仅为发扬传统医学的宝贵精髓,且更好地指导临床,故在此对“肺与大肠相表里”内在机理的现代研究进展做一简要综述。
1.1 胚胎学说 肺、气管由肠的前肠发展而来,呼吸道上皮和腺体由原肠内胚层分化而成。肠道炎症疾病中肺表面活化蛋白A(pulmonary surfactant protein A,SP-A)相似分子分布在肠道上皮、肠道绒毛表面,连接组织血管和某些炎症细胞,且具有SP-A相似分子和CD68阳性表达的巨噬细胞数量炎症区域明显增加,高于正常组织。免疫荧光双标记实验则显示,一些CD68阳性巨噬细胞可以表达SP-A相似分子免疫反应。SP-A这种肺部功能性蛋白在肠道组织中的表达被看成是肺肠具有共同胚胎起源的结果[1]。
1.2 黏膜免疫系统学说 呼吸道、胃肠道具有典型的黏膜结构(主要有上皮、固有层构成),它们都是人体与外界进行接触的场所;都能大量产生分泌型IgA(即sIgA),是sIgA免疫反应的主要场所。成熟的淋巴细胞进入外周免疫器官后,不同种类的淋巴细胞定位于淋巴器官不同部位,其中有些淋巴细胞离开淋巴器官进入淋巴液、血液在体内循环,最后携带抗原再返回淋巴器官,这一过程称为淋巴细胞再循环,亦称淋巴细胞归巢。呼吸道和消化道可以通过黏膜淋巴细胞“归巢”及共同免疫系统相联系,使二者发生相关性病生理表现。也有研究者发现,进行异体小肠移植后发生排异反应只局限于小肠与肺,而肺也是最早发生排异反应的远隔器官[2]。
1.3 神经-内分泌物质 现代研究已证实肺与肠道均具有内分泌功能。肠道是人体最大、最复杂的内分泌器官。由回肠结肠的H细胞分泌的血管活性肠肽(vasoactine intestinal peptide,VIP),能刺激呼吸和松弛气管,诱发肺通气过度。胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)具有调节肝肠运动及胆囊收缩、保护胃黏膜的作用,在SD大鼠肺组织中有CCK受体的表达,外源性CCK对SD大鼠内毒素血症的肺动脉高压有明显的减轻作用,改善由此引起的呼吸功能障碍,并能延长内毒素血症动物的存活时间。这些活性物质在肺与肠道之间有着双向调节的作用[3]。例如,肠三叶因子的主要生理作用是肠道上皮的保护和修复。另有研究发现[4],肠三叶因子在呼吸道中的表达高于结肠组织中的表达,且与肺功能密切相关。这表明神经-内分泌物质可能是肺和大肠相表里的调控物质基础之一。
2.1 肠源性内毒素 大肠的实热积滞等病态可致肠腔内的细菌与肠源性内毒素(endotoxin,ET)大量繁殖增加,通过血液、淋巴液等途径循环至各脏器,导致肠道细菌移位,引发肠外器官感染或组织损伤,不仅引发肺感染的机率最高,而且最易导致肺毛细血管壁和肺泡壁受损,即出现肺毛细血管内皮屏障功能障碍,进而导致急性肺损伤(acute lung injury,ALI),甚至出现急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)。
2.2 血液循环 大肠实热积滞等中医证候可致肠腔内的细菌大量繁殖、ET增加,其后果是造成肠黏膜毛细血管低灌流状态,使黏膜缺血、缺氧、坏死、脱落,肠黏膜屏障功能遭到不同程度的破坏。这为细菌内毒素移位创造了条件。王敬等[5]已证实盲肠结扎穿孔后门静脉血中ET水平明显高于外周静脉血。腹腔感染后肠源性ET移位后可通过门静脉、胸导管、腹膜及隔肌等途径吸收入血循环。从解剖生理学角度看,肠源性内毒素经下腔静脉回到右心房,并经肺动脉和毛细血管首先到达肺脏,而肺脏接收全部心排出血,后才经左心房和动脉灌流到其他脏器,且肺脏本身降解和排泄毒素的能力比较弱,所以易遭受内毒素影响,导致肺损害[6]。
2.3 淋巴循环 肠道丰富的淋巴管和完整的淋巴引流系统,使得人们提出SIRS/MODS的肠淋巴假说。通过解剖淋巴走向我们不难发现,肺也是首个接纳肠道回流淋巴的器官。当腹腔感染早期肠黏膜屏障功能遭到破坏时,肠源性ET也通过肠道淋巴系统进入胸导管然后播及全身。国内研究人员对此进行了一系列实验[7],首先以125I-LPS对腹膜炎大鼠模型灌胃后,检测发现各脏器单位组织重量中ET含量,发现其在各组织脏器中的分布不同,各种组织细胞结合或携带ET的能力不同。肾脏和肺脏是受ET攻击最重的靶器官。这极有可能是腹内感染患者易发生肾衰和呼吸衰竭的原因之一。类似实验方法检测到肠系膜淋巴结、肺脏和肝脏单位组织中ET荧光强度较高,提示肠源性ET经肠淋巴途径转移后最先进入肠系膜淋巴结,随后到乳糜管,汇入胸导管,再进入腔静脉,首先到达的器官即为肺脏,所以肺脏积聚ET较其他脏器多。这也提示肠源性内毒素移位在感染早期以肠淋巴途径为主。无独有偶,在之前临床和动物实验就曾发现,重症腹腔感染发生时,最先受损的肠外器官即是肺。从而,研究者推测腹腔淋巴系统也是重症腹腔感染并发ALI时细菌和ET移位的主要途径,并判断阻断腹腔淋巴回流能减少腹腔感染大鼠肺组织中性粒细胞浸润和TNF-α释放,从而减轻肺损伤。
2.4 胸腹压力失衡 近年来有学者提出,腹部严重创伤、腹内感染、重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)等急腹症可导致腹内大量液体渗出、聚集,造成不同程度的肠麻痹,使腹内压增高,高腹内压可导致全身器官的继发性功能不全和细菌、ET移位,更会引起腹腔室间隔综合征(abdominal compartment syndrome,ACS)的发生。ACS的主要表现有:弥漫性腹膜炎、腹胀、腹壁高度紧张;器官损害中,以心、肺、肾功能受影响最直接和迅速,隔肌上抬、胸腔压力上升、中心静脉压(central venous pressure,CVP)上升、静脉回流和心排血量下降,导致心动过速和(或)血压下降,而CVP和肺毛细血管楔压与腹压成比例增高;呼吸频率加快,难治性低氧血症;少尿或无尿,对多巴胺和利尿剂不敏感;膀胱压20 mmHg以上;CT显示腹腔前后径/横径>0.8等。呼吸功能障碍表现为肺顺应性下降及ARDS,以肺弥散障碍为特征的I型呼吸衰竭。了解ACS机理,从胸腹内压失衡角度充实了“肺与大肠相表里”的现代理解。
2.5 免疫学研究 (1)中性粒细胞。由于腹腔感染等导致肠黏膜屏障功能障碍,细菌内毒素移位,刺激引起多种炎性介质及效应细胞共同参与,引发肺内过度性、失控性炎症反应,最终导致ALI。中性粒细胞(polymorphonuclear neutroplis,PMN)在肺内和循环系统中各种炎性刺激下,如脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白介素1(interleukin-1,IL-1),首先聚集于肺微血管内皮被激活,由肺血管进入肺组织,通过整合素、Ca2+/钙调蛋白(CaM)的信号通路[8]及PMN凋亡延迟等方面持续活化,释放一系列损伤介质如蛋白水解酶、活性氧自由基等),引起弥漫性肺损害。(2)巨噬细胞。临床发现,腹腔疾患PMN严重低下时仍可发生ALI,这使得研究者将目光转向另一类免疫细胞—肺泡巨噬细胞。它来源于血液中的单核细胞,当肠源性感染发生时,肠管血液微循环障碍,导致肠道细菌内毒素移位,血浆灭活内毒素能力下降,血清内毒素水平和机体对内毒素敏感性水平升高,单核细胞向组织游走,进入肺组织并聚集分化成为肺泡巨噬细胞,并在多种细胞因子、共刺激分子和抗原提呈等作用下发育成不同亚型:抗炎反应的典型性激活状态巨噬细胞(classical activated macrophage,M1)和抑炎反应的选择性激活状态巨噬细胞(alternative activated macrophage,M2)。其中,M2抑制M1抗原提呈和促炎因子的分泌,并通过血管生成因子和成纤维因子促进组织愈合。M1激活反应过强,产生大量促炎因子,则组织受到严重损害;M2激活反应过强,导致组织纤维化,形成慢性炎症。两种不同状态的巨噬细胞激活达到平衡,肺损伤才能得以控制,进而减轻;反之则恶化[9]。
2.6 相关炎性介质 大量实验证明,腹腔感染时细菌及内毒ET除直接造成宿主病理损害外,通常还需通过诱导单核吞噬细胞、内皮细胞等靶器官的细胞,产生一系列的细胞因子或炎性介质来实现它的许多生物学活性,介导肺及其他器官功能障碍。当肠源性感染发生时,ET刺激巨噬细胞、中性粒细胞在肺组织的粘附、聚和及激活,被认为是造成肺组织损伤的第一步,同时也是引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)及器官功能障碍综合症(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)等机制之一。而ALI的特征即由肺间质急性炎症反应导致的肺内皮和上皮细胞屏障损伤,而细胞因子和炎症介质起到了启动、放大和延续局部和全身炎症反应的重要作用,例如炎性反应中释放最早的内源性前炎性因子之一TNF-α。
急性胰腺炎发病时ET可通过激活免疫功能细胞,使系统免疫功能亢进,产生过度免疫反应(superior immune reaction,SIR)和组织细胞的过度炎性损伤(superior inflammtiong injury,SII)产生大量的致损细胞因子,如TNF,磷脂酶A2(phospholipase A2),血小板活化因子(platelet activating factor,PAF),内皮素及超氧化阴离子等,使组织细胞受损,进一步加重肠屏障的破坏[10]。因此有人推断,阻断以上物质的生成可有效地减轻胰腺炎肺损伤。
尹晓林等[11]以大鼠肠系膜上动脉夹闭后松夹造成肠缺血再灌注动物模型,发现肠缺血再灌注后肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡率上升;缺血再灌注后血、支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中NO、IL-2增加;其中,BALF中IL-2水平与肺通透指数、肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡率显著相关。宇克莉等[12]建立实验大鼠肠缺血再灌注模型,发现肠缺血再灌注组肺泡巨噬细胞分泌NO的水平及肺内一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的水平均显著高于假手术对照组,表明肠缺血再灌注后肺内巨噬细胞的iNOS被激活,大量合成并释放NO,虽一方面增强了杀菌作用,另一方面却导致肺组织损伤,从而从肺泡巨噬细胞分泌细胞因子的方面阐述了肠病及肺的发生机理。
2.7 从微生态平衡角度 叶建红等[13]通过建立便秘大鼠模型探讨肺肠的微生态,便秘模型组的肠道需氧菌、真菌、大肠杆菌较正常对照组显著增多,而厌氧菌、类杆菌和双歧杆菌显著减少;同时,便秘模型组的肺部需氧菌增多,厌氧菌显著减少,真菌显著增多。说明便秘模型大鼠在“肠病”的时候,其肠道菌群出现紊乱,同时,这一病理状态导致了肺部的微生态也随之发生了变化,各种类型的菌群与正常对照组比较发生了显著的改变,引起微生态失衡。当机体应激反应过度或失调时,肠道内微生物及其毒素,越过肠黏膜屏障,引发肠源性的全身感染,并且触发SIRS甚至MODS。肠道作为人体内最大的贮菌所和内毒素库,最有条件成为触发全身炎性介质释放的启动器,肠道内细菌或内毒素的移位,和胃肠道相关淋巴组织及其他肠黏膜细胞产生促炎反应释放大量促炎介质关系密切。故肺肠微生态学上的菌群对应规律性变化可能是“肠病及肺”的机制之一。
3.1 通里攻下法的优势 祖国医学认为,肺与大肠互为表里,由经脉联系,脏腑阴阳相合。肺气肃降,肠腑传导才能正常,同时肠的通降也影响着肺气宣发肃降。临床上根据这一理论,采用通里攻下法治疗腹腔感染并发肺损害甚至SIRS、MODS均取得了良好的疗效[14]。该治法能荡涤肠道,排出实邪积滞,防止毒素及细菌的移位;改善肠、肺等脏器血流灌注,防止过氧化损伤,促进炎性渗出物的吸收;降解毒素,能抑制内毒素介导的细胞因子及其他炎性介质引起的过度炎性反应。故而,能显著减少中性粒细胞在肺组织中黏附和聚集,提高肺的通气和换气功能,降低肺毛细血管通透性,减轻肠源性内毒素所造成的肺损伤[15]。AL-Moradi Kaid等[16]对照分析急性腹腔内感染的245例患者,发现大承气颗粒剂可以明显改善SIRS/MODS患者的临床症状,降低并发症发生率,预防或减少MODS/MOF的发生。
SAP时对恢复肠道功能保护肺脏目前尚无理想的西药[17],中医学的观点认为中药对肠屏障功能的作用比较广泛,是多层次多靶点的综合作用[18],现代中西医的研究显示复方中药对肠屏障功能的作用机制主要与其调节胃肠动力、改善微循环、抑制肠道BT、减轻肠黏膜炎症反应,并促进黏膜修复、增强肠道局部免疫力等因素有关。崔乃强教授[19]指出,面对凶险性极高的SAP(例如FAP)时,治疗应针对常继发的ACS,施行积极的通里攻下,力争在24 h内能使肠道功能恢复,以减轻腹胀、改善心肺功能、减少毒素吸收(在一组145例的临床研究中,获得病死率为16.7%的较满意结果)。
3.2 大承气汤的治疗作用 大承气汤是通里攻下治法的代表方剂。研究表明,大承气汤根据传统中医理论之下淤血、破坏瘕积聚、荡涤肠胃、推陈致新等功效,多途径多靶点地发挥治疗作用:(1)清热解毒,减少内毒素的产生;(2)通里攻下,减轻肠黏膜屏障功能障碍,减少肠道细菌移位和内毒素吸收入血;(3)活血化瘀,改善肠壁血液微循环障碍,改善胃肠道缺血、减少内毒素吸收,减轻炎症反应和组织损伤。大承气汤不仅对肠道的机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障起到不同程度的保护作用,还具有良好的调节免疫作用。有学者研究认为大承气汤还可有效降低模型动物肠黏膜和肠细胞膜通透性,减轻肠黏膜组织的病理损害,并通过清除氧自由基、降低NO水平等多种机制来实现对肠屏障功能的保护作用[20]。另一方面,通过减少LPS刺激和直接抑制基因表达达到减少炎性介质释放,减少巨噬细胞数量,调节免疫功能,对肺脏多种器官具有保护作用,降低肺毛细血管通透性、保护肺泡上皮、减轻急性肺损伤[21]。
综上所述,“肺与大肠相表里”理论在长期的实验研究中得到了逐步深化,为该理论的客观化提供了丰富的基础支持。但是目前的研究尚有一些不足之处,例如:动物模型制备大多采用机械性、创伤性方法,与人体发病病因、病机尚有很大差距;实验研究着重从肺肠病理表现来观察二者关系,研究方法较单一;单纯印证式的研究水平是否能直观地说明肺与大肠之间的关系;中医证候的量化积分水平较低,等等。总体来说,大多数研究为动物实验研究,应更加重视中医临床发病的内因与外因,初步模拟临床发病过程,探索符合中医临床的疾病、证候模型,同时提高实验检测动物模型的稳定性,加强临床观察配合基础研究,利用现代医学方法和理论,诠释“肺与大肠相表里”的科学实质,以创新发展中医脏腑相关理论,提供疾病的治疗水平。
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(收稿:2013-05-10 修回:2013-08-26)
(责任编辑 周振理 屈振亮)
R563
A
1007-6948(2013)05-0605-04
10.3969/j.issn.1007-6948.2013.05.052
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2.天津市南开医院(天津 300100)
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