麻醉药物在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用

李建辉，侯晓敏，于 丁

·综 述·

麻醉药物在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用

李建辉，侯晓敏，于 丁

心肌；缺血再灌注；损伤；心肌保护

心肌缺血再灌注损伤指的是心肌短时间血供中断后，一定时间内再次恢复心肌血液供应，缺血心肌发生较血液供应恢复前更严重的损伤。二十世纪八十年代，有学者提出缺血预适应概念，是指多次短暂缺血对随后较长时间心肌缺血再灌注损伤产生保护的一种适应机制。缺血预处理是保护心肌细胞，减轻心肌再灌注损伤的有效方法，成了医学领域的热门研究课题之一。但由于临床心肌细胞缺血事件不能够事先预见，以及实施缺血预适应过程对心脏有损伤，因此，缺血预适应这种干预措施操作难度高、风险大，在临床上的应用受到很大的限制［1］。与此同时，有研究发现，有一些药物具有与缺血预处理相似的心肌保护作用。麻醉药物是目前研究较多的药物之一，阿片类药物、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、腺苷以及一些中药制剂等也发现对缺血再灌注心肌有保护作用［2］。

1 吸入麻醉药的心肌保护作用

自从二十世纪八十年代报道了恩氟烷具有心肌保护作用以后，关于吸入麻醉药的心肌保护作用得到研究人员和医务工作者的重视，随后进行了大量的离体和在体动物实验（大鼠、家兔、犬等）及临床试验研究，都证实吸入麻醉药如异氟烷、七氟烷、安氟烷和氟烷等都对缺血心肌具有明显的保护作用，但吸入性麻醉药心肌保护作用的强弱与处理实施的时间、麻醉药的浓度高低及实验动物模型等各种因素都有关系［3］。

研究证明吸入性麻醉药可改善缺血再灌注后引起的心肌功能障碍，促进缺血再灌注后心脏的左室压的恢复，有利于改善缺血后的心脏功能［3］。在大鼠心肌缺血再灌注模型上，异氟烷与七氟烷都使左室收缩力升高。在冠状动脉旁路移植术中，异氟烷也有明显的心肌保护作用。吸入麻醉药不仅改善缺血再灌后心肌功能，还有效地减少心肌梗死面积［4-5］。吸入麻醉药对心肌发挥保护作用的机制主要有以下几个方面：

1.1 抑制心肌细胞凋亡 异氟烷、七氟烷等吸入性麻醉药可通过上调缺血再灌注心肌细胞抗凋亡基因Bcl-2的蛋白表达和下调促凋亡基因Bax的蛋白表达等途径抑制心肌细胞凋亡［6-7］。

1.2 降低缺血再灌注后心肌细胞钙超载 缺血再灌注时Na+-Ca2+交换明显增多，细胞外大量Ca2+流向细胞内，导致心肌细胞内Ca2+增多，形成钙超载，引起心肌缺血再灌注损伤，有研究报道，吸入性麻醉药可通过激活KATP通道以及通过调节Na+-K+-ATP酶活性，促进Na+-H+交换，抑制Na+-Ca2+交换，从而降低心肌细胞内Ca2+聚集，发挥其对心肌细胞的保护作用，同时促进心肌细胞内ATP含量的增多，ATP含量的增多可维持心肌细胞内化学反应的进行、维持细胞膜完整和离子通道的活性等［8］。

1.3 增强心肌超氧化物岐化酶和谷胱甘肽还原酶等抗氧化酶的活性，降低心肌细胞内氧自由基的含量 在应用吸入性麻醉药的动物中，发现吸入性麻醉药预处理组心肌脂质过氧化产物丙二醛的含量比模型组要低，丙二醛的降低可保护心肌细胞线粒体的氧化磷酸化，减轻心肌缺血再灌注心肌细胞的损伤，发挥对心肌细胞的保护作用［9］。

1.4 提高缺血再灌注心肌细胞和血液一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的活性和一氧化氮（nitric oxide，NO）的含量来发挥对心肌的保护作用 NO是体内一种很重要的气体信使分子，可扩张冠状动脉，增加心脏的供氧量。NO可在血管内皮细胞产生，心肌缺血再灌注损伤时，血管内皮细胞受损，功能降低，NO生成会降低，进一步加重心肌细胞的损伤。NOS可生成NO，体内有三种NOS，分别是：内皮型NOS（eNOS）、诱导型NOS（iNOS）和神经型NOS（nNOS），有研究报道，异氟烷和地氟烷等预处理心肌缺血再灌注动物后的保护作用与促进NO的增多有关，非选择性NOS抑制剂L-NAME可以抵消吸入性麻醉药对缺血再灌注心肌细胞的心肌保护作用［10］。

尽管许多研究已初步证实吸入麻醉药预处理对心肌缺血再灌注损伤的保护作用，但吸入性麻醉药通过什么样的信号传导机制发挥心肌保护作用仍不是很清楚，可能与P13K／Akt途径、线粒体通透性转换孔途径和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的释放等有关［10］。

2 静脉麻醉药的心肌保护作用

关于静脉麻醉药对心肌缺血再灌注心肌的保护作用的研究比较少，目前研究较多的静脉麻醉药有芬太尼、异丙酚等，其中异丙酚对心肌缺血再灌注心肌的保护作用较为明确。

异丙酚，也称为丙泊酚，是常用的一类静脉麻醉药，异丙酚具有起效迅速、给药方便、不良反应少等优点，因此，在临床上受到广泛应用。异丙酚能保护缺血再灌注心肌的舒张、收缩功能，减少缺血再灌注后心律失常的发生率，改善心肌缺血后心肌细胞结构、代谢和功能改变，减轻缺血后心肌的坏死和凋亡，促进心功能的改善等［11］。异丙酚对心肌发挥保护作用的机制主要与下列因素有关：

2.1 抑制中性粒细胞和白细胞活性，保护心肌细胞

在心肌缺血再灌注损伤中，伴随着炎症损伤。心肌缺血再灌注时，心肌细胞膜受到损伤，花生四烯酸代谢产物如白三烯等增多，这类活性物质具有很强的趋化作用，吸引大量中性粒细胞吸附在血管内皮细胞或心肌细胞并被进一步激活，激活后的中性粒细胞进一步释放具有趋化作用的炎性介质，使循环中中性粒细胞和白细胞增多，同时促进黏附分子，如细胞间黏附分子-1和炎性因子（白介素-6，白介素-8等）等增多；白细胞浸润可引起缺血再灌注心肌组织的损伤主要表现在以下几方面：①大量白细胞的黏附造成毛细血管阻塞，尤其是微血管的阻塞，引起缺血再灌注心肌的血流量下降，引起心肌细胞缺血缺氧和心肌细胞功能降低、代谢障碍。②大量的白细胞聚集会产生多种自由基，引起心肌细胞膜的脂质过氧化损伤。③大量的白细胞释放多种蛋白酶，如胶原酶和明胶酶等，这些胶原酶和明胶酶可降解多种类型的胶原，引起心肌细胞的损伤。另外，激活的白细胞释放的白三烯、血小板激活因子等血管活性物质可引起血管收缩，血管壁通透性增加［12］。

一些研究表明异丙酚可抑制中性粒细胞的趋化、吞噬作用，减少中性粒细胞在缺血再灌注心肌细胞的黏附，减少黏附分子和细胞因子的释放，从而减少中性粒细胞对心肌细胞和血管的损伤，保护心肌细胞［13］。

2.2 抑制心肌细胞内钙超载 心肌细胞缺血再灌注损伤时，心肌细胞内Ca2+增多，造成钙超载现象，可损伤心肌细胞，伴随心肌细胞内Ca2+增多，线粒体内钙也会超载，线粒体过多的钙的堆积会干扰线粒体的氧化磷酸化，使ATP生成减少，引起心肌细胞能量代谢障碍。一些研究报道，异丙酚可抑制心肌细胞上的钙通道，减少钙的内流。在心肌缺血再灌注时，机体会产生大量的儿茶酚胺类物质，这些儿茶酚胺类物质会促进心肌细胞内钙超载，异丙酚可对抗这些儿茶酚胺物质引起的心肌细胞内Ca2+升高，从而保护心肌细胞［14］。

2.3 抗脂质过氧化，清除自由基 异丙酚的化学结构类似于氧化剂维生素E的结构，可直接与自由基结合，灭活自由基，减少自由基对心肌细胞的损伤，提高细胞的抗氧化损伤能力。在试验中也发现，异丙酚能明显降低动物心肌组织内丙二醛的含量。在冠状动脉搭桥术患者中，也有类似的发现。另外，实验还发现异丙酚能增加NO的含量，扩张冠脉，保证心肌血供，起到心肌保护作用［15］。

3 其他药物

3.1 阿片类麻醉药 二十世纪九十年代，在动物实验中发现吗啡可缩小缺血后心肌梗死面积、增加冠脉血流和增强心肌收缩力。因此，认为阿片样物质可有一定的保护缺血再灌注损伤的作用。目前认为，这是作用于阿片样受体的结果，阿片样受体于中枢神经系统及心脏都有大量分布，阿片样物质与阿片受体结合，启动心肌细胞内信号传导，促进血管内皮细胞释放NO，降低中性粒细胞和白细胞黏附和游走能力，降低黏附分子和选择素的表达，并提高超氧化物岐化酶（erythrocuprein，SOD）的活性，减少心肌细胞脂质过氧化等机制减少对心肌细胞的损伤［16］。

3.2 黄酮类化合物 黄酮类化合物如白花蛇舌草黄酮、甘草黄酮、沙棘总黄酮、干草黄酮、棚皮素及异棚皮等具有清除自由基和抗氧化作用［17］，可抑制氧化过程中产生的丙二醛，明显提高SOD和谷胱甘肽还原酶等抗氧化酶的活性，减少心肌细胞磷酸肌酸激酶和乳酸脱氢酶的释放等。黄酮类化合物如异黄酮还调节NO含量，可扩张冠状动脉，改善微循环，降低血脂，增加心脏血液供给［18-19］。

3.3 他汀类药物 一些动物和临床实验都表明，高脂血症可加重心肌缺血再灌注损伤，应用他汀类药物可减轻高脂血症对心肌缺血再灌注损伤的不良影响，可降低心肌梗死面积，改善内皮功能，抑制缺血缺氧时内皮细胞eNOS的下调，增加内皮NO释放，减少中性粒细胞聚集［20］。

3.4 PPAR（过氧化物酶体增生激活型受体）激动剂

内皮细胞表达过氧化物酶体增生激活型受体，其激动剂如罗格列酮、非诺贝特激活这些受体可引起抗氧化物酶如SOD等表达增高，降低丙二醛水平，减少心肌梗死面积，改善心脏功能，减轻缺血再灌注损伤［21］。PPAR激动剂还可调节免疫反应，抑制致炎因子基因的表达，减少心肌细胞凋亡［22］。

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R654.1

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1672-1403（2013）03-0190-03

2012-11-19）

2013-06-05）

054000邢台，邢台市人民医院麻醉科（李建辉）；050000石家庄，河北医科大学研究生学院（候晓敏）；050000石家庄，河北医科大学第二医院心外科（于 丁）

于丁，Email：uding＠sina.com