冠心病并发非酒精性脂肪肝65例中脂联素与TNF－α的表达

陕西省杨凌示范区医院内科（杨凌712000） 杨小强 王晓华 官功昌

血脂异常是冠心病（Coronary heart disease，CHD）和非酒精性脂肪肝（Non－alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的共同危险因素。CHD是以动脉粥样硬化为病理特点，多种因素共同作用引起的心血管疾病。NAFLD是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。由于NAFLD与腹型肥胖、低高密度脂蛋白、高甘油三酯血症危险因素密切相关，这些危险因素又是CHD发生和发展的传统危险因素，故NAFLD与CHD之间的联系受到广泛关注。探讨并发NAFLD的CHD患者的心血管危险因素，有利于进一步阐明CHD的发病机制，提高临床干预水平。脂联素（Adiponectin，APN）是一种由脂肪细胞特异性分泌的血浆蛋白，具有抗炎、抗动脉粥样硬化等作用［1］。脂联素水平的改变在CHD和NAFLD的发生和发展以及病情的预后上都具有重要的意义。TNF－α是人体内一种重要的炎症因子，健康人血清内的浓度比较低，在机体的急慢性炎症、组织损伤中浓度会迅速出现变化。本研究旨在观察并发或不并发NAFLD的CHD患者体内APN与TNF－α的变化，进一步探讨CHD并发NAFLD的发病机制和疾病预后。

资料与方法

1 临床资料 选择2011年5月至2012年5月在我院门诊治疗或住院治疗的CHD患者150例，根据是否并发NAFLD分为两组。其中CHD并发NAFLD组：65例（男40例，女25例），平均年龄58±6．8岁。诊断均符合中华医学会肝病学分会2009年制定的“非酒精性脂肪肝诊断标准”，并排除了酗酒，病毒性肝炎，自身免疫性肝病，药物性肝损害，肝癌及妊娠等原因引起的脂肪性肝病。单纯CHD组：85例（男50例，女35例），平均年龄56±8．2岁。诊断依据1979年国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组提出的“冠心病诊断标准”。两组患者均排除了：①并发其他脏器急、慢性感染；②并发严重的肝、肾功能障碍；③并发肿瘤、甲状腺疾病及活动性风湿病等；④心肌病、心功能IV级；⑤血栓性疾病；⑥3个月内的外科手术和严重创伤。且在性别、平均年龄等方面经统计学处理无显著性差异（P＞0．05），具有可比性。

2 研究方法 患者于清晨卧位自肘部静脉采血5 ml，置于无抗凝剂的生化试管中，室温静置30min后，以4000r／min离心15min，分离血清后置－80℃冰箱保存，保存备用。APN采用ELISA法测定，试剂盒购自美国Ocsuka Pharmaceutical公司；TNF－α的检测采用ELISA法，试剂为Biosouree产品。

3 统计学处理 本组数据均采用SPSS13．0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，并进行正态性及方差齐性检验，计数资料采用χ2检验，组间比较采用配对t检验，以P＜0．05为有显著性差异，P＜0．01为有极显著性差异。

结 果

1 两组患者体重指数、腰臀比比较 见表1。并发NAFLD组患者体重指数、腰臀比较单纯CHD组患者明显增高（P＜0．05）。

表1 两组患者体重指数、腰臀比比较（±s）

表1 两组患者体重指数、腰臀比比较（±s）

注：﹡与CHD组相比，P＜0．05

组 别 体重指数（kg／m2） 腰臀比并发NAFLD组 26．6±3．6﹡ 0．94±0．04﹡单纯CHD组 23．6±4．3 0．76±0．06

2 两组患者血脂检查结果比较 见表2 并发NAFLD组患者总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）均较单纯CHD组患者略高（P＞0．05 高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C 比单纯CHD患者略低（P＞0．05），但两组血脂异常比例则有显著性差异（P＜0．05）。

表2 两组患者血脂检查结果比较（±s，mmol／L）

表2 两组患者血脂检查结果比较（±s，mmol／L）

组 别 n TC TG HDL－C LDL－C 血脂异常并发 NAFLD组 65 4．5±1．2 2．1±1．9 1．1±0．3 3．0±1．2 50（77%）单纯CHD组 85 4．3±1．1 1．8±1．2 1．2±0．4 2．8±1．0 45（53%）P 值 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 ＜0．05

3 两组患者血清APN、TNF－α比较 见表3。并发NAFLD组患者血清内APN较单纯CHD组明显下降（P＜0．05），炎症因子TNF－α表达较单纯CHD组明显增多（P＜0．05）。

表3 两组患者血清APN、TNF－α比较（±s）

表3 两组患者血清APN、TNF－α比较（±s）

组 别 n APN（mg／L） TNF－α（μg／L）并发 NAFLD组 65 8．2±5．2 2．10±0．22单纯CHD组 85 12．6±4．2 1．06±0．20 P 值 ＜0．05 ＜0．05

讨 论

CHD以冠状动脉粥样硬化为主要病理特点，目前认为其发病是由遗传、环境等多种因素作用于不同环节所致，存在多种危险因素。脂代谢紊乱所引起的血脂异常则是最重要的原因。高脂血症以机体血清脂质类物质增高为基础，是CHD和NAFLD的共同病因。CHD在临床上合并NAFLD的比例非常的高，有研究认为：NAFLD与CHD的发生有着密切的联系，其发生机制：① 全身慢性炎症显著。NAFLD时，胰岛素抵抗，脂肪细胞因子释放可以导致严重的炎症反应，引起炎症因子 TNF－α，IL－6等［2］的大量释放。②不断增强的氧化应激反应。NAFLD并发的胰岛素抵抗导致外周脂肪分解，血FFA增加，加重肝细胞线粒体氧化负担，大量的活性氧自由基生成，与FFA结合形成过氧化物，沉积在心血管内皮下，导致动脉粥样硬化形成［3］。血中存在的大量FFA，可引起慢性全身炎症因子释放，最终引起机体的高过氧化－炎症状态，加剧了动脉的粥样斑块及冠心病的进程。③血管内皮细胞功能障碍。胰岛素抵抗可通过下调胰岛素介导的PI3K途径，促进血流缓慢，血管清除能力下降及一氧化氮生成减少［4］。从而使血管细胞粘附分子1，细胞内粘附分子，E－选择素，TNF－α和单核细胞趋化蛋白1（MCP－1）的表达上调，血小板粘附分子和前列环素的生成增多，促使血小板聚集并最终导致内皮细胞功能紊乱，参与动脉粥样硬化发生并加重其过程。

本组研究结果证实：并发NAFLD组与单纯CHD组患者相比，除去年龄、性别、病史等相关因素影响外，体重指数与腰臀比存在显著性差异，也就是体重指数增高、腰臀比增高是CHD并发NAFLD患者的危险因素。两组患者在发病过程中都存在明显的血脂异常，并发NAFLD组患者血脂异常的比例更高，提示血脂异常在CHD，CHD并发NAFLD患者的发病过程中扮演着重要角色。并发NAFLD组患者体内APN含量下降，TNF－α含量升高，提示 APN，TNF－α在 CHD并发NAFLD的发生和发展中有重要意义。

检测血清APN水平，有利于疾病的预测，为疾病的治疗也提供了新的靶点。一般来说，脂联素的水平越高，CHD的风险就越低。Cavusoglu等［5］探讨血清APN水平对确诊或疑似CHD患者预后的预测能力，发现血清APN水平是CHD患者发生急性心肌梗死和死亡的独立预测因素。有研究认为：APN对动脉粥样硬化的形成和发展具有一定抑制作用，能抑制血管细胞黏附因子1（VCAM－1）和清道夫受体（SR－A）的表达，同时抑制巨噬细胞对脂肪颗粒的摄取和泡沫细胞形成，从而抑制动脉粥样硬化斑块的形成和发展［6］。在CHD的主要病理动脉粥样硬化形成和发展的过程中，APN具有改善内皮功能、减轻炎症和抑制动脉粥样硬化形成的作用。同时，APN还具有改善糖代谢、减轻胰岛素抵抗和心血管保护的作用，对并发NAFLD的CHD患者具有保护作用。TNF－α与动脉粥样硬化的形成和冠脉斑块的稳定性密切相关，对内皮细胞的作用包括直接损伤、促进原癌基因转录、产生血小板源性生长因子及促进平滑肌细胞迁移、增殖等从而引发冠状动脉内皮细胞功能紊乱，使内膜增厚，参与动脉粥样硬化和CHD的发生、发展过程。并发NAFLD的CHD患者TNF－α明显较单纯CHD患者增多，提示患者的冠脉病变程度更严重，预后也更差。

［1］ Hotta K，Funahashi－Arity Y．Plasma concentrations of a novel adipose specific protein，adiponectin，in type 2diabetic patients［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，2061595－1599．

［2］ Pittas AG，Joseph NA，Greenberg AS．Adipocytokines and insulin resistance［J］．J Clin Endocrinol Metab，2004，89（2）：447－452．

［3］ Brea A，Mosquera D，Martin E，et al.Nonalcoholic fatty liver disease is associated with carotid atherosclerosis：a case－control study［J］．Arteriscler Thromb Vasc Biol，2005，25（5）：1045－1050．

［4］ 柴伟懂，陈家伟，汪承亚，等．胰岛素介导的内皮依赖性血管舒张功能与高血糖关系的实验研究［J］．中华内分泌代谢杂志，200218159－62．

［5］ Cavusoglu E，Ruwende C，Chopra V，et al.Adiponectin is an independent predictor of all－cause mortality，cardiac mortality，and myocardial infarction in patients presenting with chest pain［J］．Eur Heart J ，2006，27（19）：2300－2309．

［6］ Tian L，Luo N，Klein RL，et al.Adiponectin reduces lipid accumulation in macrophage foam cells［J］．Atherosclerosis，2009，202（1）：152－161．