吡咯列酮对家兔血脂水平的影响及安全性评估

陕西省人民医院心脏内二科（西安710068） 姚晓伟 潘军强 陈海潮 寿锡凌

噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮、罗格列酮等是近年来备受推崇的一类治疗糖尿病的新药，相关研究表明其可激活PPAR－γ后通过加强胰岛素信号转导，调控脂肪酸代谢［1，2］。本研究以动脉粥样硬化易感动物，遗传性高脂血症（Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit，WHHL）兔为研究对象，予以高胆固醇饮食同时观察新型噻唑烷二酮类药物盐酸吡格列酮对兔血脂水平的影响，进而评价吡咯列酮调节血脂代谢的有效性及安全性。

材料与方法

1 动物与药品 本组选择新西兰兔36只，雄性，1月龄，体重1．3～1．6Kg，购自西安交通大学实验动物中心。盐酸吡格列酮片（瑞彤），批准文号：国药准字H20040631，15mg／片。生产批号：08042151。

2 动物分组及标本留取 入选雄性新西兰兔36只，1月龄，实验室适应性喂养普通饲料1周后，称重，随机分为3组：正常对照组、高胆固醇饮食组、高胆固醇饮食加吡咯列酮组各12只，喂养8周后处死每组动物。以上各组实验动物分别在预定实验终点给予耳缘静脉注射3%戊巴比妥钠30mg／kg全身麻醉后左心室取血5ml并注入空气20ml空气栓塞处死动物。血液注入不含抗凝剂普通试管，静置后离心分离血清。

3 血脂、血糖、肝功、肾功测定 本组采用全自动生化分析仪测定总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C 低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、血清谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）。

4 统计学处理 所有资料均采用SPSS17．0统计软件包进行分析处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，对满足正态分布的计量资料采用单因素方差分析，经方差齐性检验，用LSD检验（方差齐）或Dunnett’T3检验（方差不齐）进行两两比较，以P＜0．05为有显著性差异，P＜0．01为有极显著性差异。

结 果

1 血脂测定结果 见表1。高胆固醇饮食组及高胆固醇饮食加吡咯列酮组TC、TG、LDL－C均高于正常对照组（P＜0．05）；高胆固醇饮食组及高胆固醇饮食加吡咯列酮组HDL－C水平均低于正常对照组（P＜0．05）；高胆固醇饮食加吡咯列酮组TG水平低于高胆固醇饮食组（P＜0．05），HDL－C高于高胆固醇饮食组（P＜0．05）。

表1 各组血脂水平测定结果（±s，mmol／L）

表1 各组血脂水平测定结果（±s，mmol／L）

注：★与正常对照组比较，P＜0．05；☆与高脂饮食组比较，P＜0．05

检测项目正常对照组（n＝12）高胆固醇饮食组（n＝12）吡格列酮预防组（n＝12）TC 4．33±0．93 30．14±3．28★ 27．71±1．85★TG 1．26±0．45 27．36±2．76★ 14．98±3．53★☆LDL－C 3．73±1．04 16．75±5．73★ 14．28±3．36★HDL－C 1．37±0．68 1．07±0．64★ 1．17±0．59★☆

2 肝功、肾功结果 见表2。正常对照组、高胆固醇饮食组、高胆固醇饮食加吡咯列酮组三组间血清ALT、Cr水平比较均无显著性差异（P＞0．05）。

表2 各组ALT、Cr水平比较（±s）

表2 各组ALT、Cr水平比较（±s）

组 别 n ALT（IU／L） Cr（μmol／L）正常对照组 12 53．4±10．3 113．8±10．19高脂饮食组 12 59．4±9．18 125．1±8．32吡格列酮预防组 12 61．4±10．02 127．4±10．16

讨 论

脂质代谢紊乱是促发动脉粥样硬化独立的危险因素，可造成血管壁功能损害，促进动脉粥样硬化形成［3，4］。本研究以动脉粥样硬化易感动物，WHHL兔为研究对象，予以高胆固醇饮食同时观察新型噻唑烷二酮类药物盐酸吡格列酮对兔血脂水平的影响，评价吡咯列酮调节血脂代谢的有效性及安全性。通过研究发现正常新西兰兔进食高胆固醇饲料后，血清TC、TGLDL－C水平升高，HDL－C水平降低；吡格列酮对高胆固醇饮食兔血清TC、LDL－C水平升高无影响，可显著降低TG水平升高，升高HDL－C水平。

噻唑烷二酮类药物激活PPARγ后通过加强胰岛素信号转导，增加外周组织对葡萄糖的转运，调控脂肪酸代谢相关基因表达［5］，增加机体对胰岛素的敏感性，降低血糖水平，使脂肪组织蛋白脂酶表达增加，加速TG分解，减少血清中TG水平，减缓脂解速度，降低游离脂肪酸。此外，噻唑烷二酮类药物也可促进游离脂肪酸转运及代谢，加快脂肪组织对游离脂肪酸的摄取和利用［1，6］。Herz等［2］给予2型糖尿病患者两种不同剂量的吡格列酮以观察其对血脂的影响，与安慰剂组相比，吡格列酮组均显著升高HDL－C，降低TG及血浆致动脉粥样硬化指数。

综上所述，噻唑烷二酮类药物对高胆固醇饮食兔血清TC、LDL－C水平无影响，可显著降低TG水平升高，升高HDL－C水平。从而为此类药物用于人类动脉粥样硬化的预防和治疗提供研究基础。

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