神经纤维瘤病Ⅰ型伴恶变1例

何祥乐， 胡廷辉， 管云柱

神经纤维瘤病(neurofibromatosis, NF)是由于基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常而引起多系统损害的常染色体显性遗传病。NF虽为良性肿瘤，但可发生恶变和累及其他系统，临床较为少见。福建医科大学附属宁德市医院2012年12月21日收治NFⅠ型伴恶变患者1例。现结合文献复习，报道如下。

1 临床资料

患者男性，54岁，18岁时无意中发现左侧胸壁皮肤大小不等结节，未重视。此后，皮肤结节渐增多、增大，遍布全身，多次就诊于我院门诊，诊断为“神经纤维瘤病”，未予特殊处理。近2周来发现左侧肩部皮下一肿块由枣核大小迅速增大至鸭蛋大小入院。否认家族类似病史。查体：智力正常，双侧锁骨上、腋下等部位浅表淋巴结未触及。头颈、胸腹、四肢可见百余个大小不等质软结节，伴散在分布的咖啡色斑，主要分布于躯干部，突出皮肤表面，球形或半球形，有蒂或无蒂，结节直径0.5～3.0 cm，褐色或正常肤色，触之有疝囊感，松开后迅速复原，活动度可，无明显压痛。左侧肩部可见一5.5 cm×5.0 cm×5.0 cm大小的肿物，质中偏硬，边界尚清，表面皮肤无红肿、破溃，活动度差，无压痛，左肩关节和左上肢活动无明显受限，末梢血运和感觉正常。双侧前臂可见雀斑样色素沉着，局部毛发浓密异常分布。见图1。

图1 颈、胸腹可见大小不等质软结节，伴散在分布的咖啡色斑，突出皮肤表面，球形或半球形，有蒂或无蒂，褐色或正常皮色，触之有疝囊感，松后迅速复原，活动度可，无明显压痛。

左肩肿物彩超检查示：左肩部皮下肌层内探及一低回声团块，大小约5.6 cm×4.3 cm×5.1 cm，界清，内回声不均，CDFI示其内血供不丰富；头颅CT：双侧内听道扩大，颅内未见占位病变。

入院后考虑左肩部肿物生长迅速，质地偏硬，不排除神经纤维瘤病恶变可能，行左肩部肿物扩大切除术。术中见：左侧三角肌间一实质性肿物，淡黄色，大小约5.5 cm×5.0 cm×5.0 cm，质地硬，边界尚清，表面光滑，包膜完整，活动度差，与周围肌组织稍粘连。术后剖开标本，见肿瘤剖面淡黄色，有白色黏液流出(图2)。另同时切取其周围皮肤肿物1枚一同送病理常规石蜡切片及免疫组化检查。病理结果：(1)左肩部皮肤肿物：神经纤维瘤(图3A)，免疫组化S-100阳性。(2)左肩部肿物：周围性神经纤维瘤部分恶变(图3B)，病理切片见有的瘤细胞呈长梭形、核梭形或卵圆形，呈束状、编织状或漩涡状排列，富于细胞区与稀疏区交错存在，间质水肿和黏液变性；有的瘤细胞异型性明显，呈短梭或圆形，核膜增厚，可见小核仁，核分裂多见，并见散在瘤巨细胞，伴有坏死；免疫组化S-100弱阳性，CD56阳性，EMA小灶性阳性，Ki-67 75%阳性。术后随访至今，患者手术切口愈合良好，因经济原因拒绝放化疗。

图2 术后剖开肩部肿物标本，见肿瘤剖面淡黄色，有白色黏液流出。

图3A 左肩部皮肤肿物(HE染色 ×100)

图3B 左肩部增大肿物(HE染色 ×400)

2 讨论

NF根据临床表现和基因定位，可分为NFⅠ型和NFⅡ型。NFⅠ型基因在体内多个组织内均有表达，可累及3个胚层起源的细胞，累及全身多器官、多系统，导致其临床表现比较复杂，呈多样化，同时患者常伴有智力低下和反应迟钝。美国国立卫生研究院(NIH)1988年提出了统一的NFⅠ型的诊断标准，满足下述标准中的2条或2条以上即可诊断：(1)6个或6个以上牛奶咖啡斑，在青春期前最大直径超过5 mm，青春期以后和成年人最大直径超过15 mm；(2)2个或2 个以上任何类型的神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤；(3)在腋窝或腹股沟区有雀斑；(4)视神经胶质瘤；(5)2个或2个以上Lisch 结节(虹膜错构瘤)；(6)特殊的骨性损害，如蝶骨发育异常或长骨皮质变薄，伴有或不伴有假性关节病；(7)根据以上标准，与NFⅠ型有关的一级亲属。本例患者满足第1、2条，且病理学诊断明确。

神经纤维瘤病虽为良性肿瘤，仍具有一定恶变率。最新研究表明，EGFR-STAT3通路可加速神经纤维瘤的恶变[1]。目前关于周围型神经纤维瘤病恶变率的报道不一，3%～17%[2]，且恶变者预后较差，5年生存率约为20%。在临床上原有肿物突然增大、破溃、出血及局部疼痛时常提示恶变可能。病理上仅凭HE染色在光镜下难以与恶性纤维组织细胞瘤、横纹肌肉瘤区别，为排除多源性原发肿瘤的存在，可用免疫组化染色证实肿瘤来源于神经组织。多发性神经纤维瘤病的临床表现较为明显，诊断并不十分困难。对临床上诊断明确的神经纤维瘤病且无症状的患者通常不建议切取病理检查。辅助检查主要依据MRI或MRA，氟脱氧葡萄糖正电子发射断

层扫描有助于神经纤维瘤良恶性的鉴别，但因检查成本较高，临床上难以用于筛查。

目前尚无一种有效的疗法能够预防或逆转NF的特征性病变，主要是减轻症状，减少肿瘤复发，减少并发症，提高生活质量为主。对于肿瘤较小、发病局限，有光滑的纤维组织包膜包裹者，可手术切除，特别是累及中枢神经系统和可疑恶变者，应及早手术切除。对于颜面部严重影响外观者，可视情况放宽手术适应证，同时植皮修复，必要时可切取肿瘤较正常皮肤。放化疗更多的是作为手术切除或切除部分肿瘤后的辅助手段。放疗过程中同时不要忽略辐射给肿瘤带来的恶变风险。NF作为遗传性疾病，基因治疗是神经纤维瘤病的理想治疗方法，目前对NFⅠ进行基因治疗仍存在诸多问题，但在基因水平进行产前诊断和遗传咨询是十分必要的，胚胎植入前遗传学诊断已经用于发现遗传性肿瘤易感患者，并成功预见易感患者的后期肿瘤发生。期待随着对NF发病机制的进一步研究能发现更多的有效治疗途径。

[1] Wu J,Patmore DM,Jousma E,et al.EGFR-STAT3 signaling promotes formation of malignant peripheral nerve sheath tumors[J].Oncogene,2013, 1(10): 1038.

[2] 操智德，周列明.Ⅰ型神经纤维瘤病遗传学发病机制的研究进展[J].国外医学遗传学分册，2003，26(2): 89-92.