伴染色体核型异常的毛发-鼻-指(趾)综合征1 例并文献复习

黄 姗 吴 薇 张文迪 黄 薇 梁 雁 罗小平

毛发-鼻-指(趾)综合征(tricho-rhino-phalangeal syndrome，TRPSs)是一种以头皮毛发、颅面和骨骼发育异常为特征的罕见遗传病，属常染色体显性遗传［1］，少数为散发。目前国内仅报道6 例，且未见伴染色体核型异常报告。国外该病伴染色体核型异常常见于TRPS Ⅱ型，TRPS Ⅰ型伴染色体核型异常的报道极少。现对1 例伴2 号、8 号染色体长臂结构异常的TRPS Ⅰ型家系进行分析并复习文献，对TRPSs 主要临床特征、基因突变特点进行总结，提高对该病的认识。

1 病例报道

1.1 临床资料 女，9 岁4 个月。因“生后头皮毛发极稀疏，双侧中节手指关节弯曲、粗大近3 年”于2011 年10 月21 日来华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科就诊。

患儿自生后头皮毛发极稀疏、细软、色泽黄，且生长极缓慢。多次就医但诊断不明，未治疗。3 年前发现双侧3，4中节手指关节弯曲、粗大，不伴疼痛等不适，亦不影响活动，最近手指关节弯曲、粗大更明显。精神食欲好，大小便正常，智商94，学习成绩中下等。父母非近亲结婚，其弟及其父母无类似临床表型，家族中亦无类似病史(图1)。

体格检查:患儿头皮毛发稀疏、细软、色泽黄，眉毛外侧亦稀疏，睫毛细短，耳大竖立，梨状鼻，人中长而扁平，上唇薄;牙齿咬合不正(上下臼齿咬合正常，但前排牙齿排列不整齐)，不伴多牙，无小颌畸形，短颈及皮肤松弛;双手指短粗，双侧3，4 中节指骨指间关节弯曲、粗大不伴疼痛，指甲短而宽、薄(图2)，双侧脚趾亦短稍粗。未发现关节过伸等异常。身高128.3 cm(P10～P25)，体重24.5 kg，双乳B1期，无阴毛、腋毛，全身皮肤毳毛存在。

图1 TRPS Ⅰ型患儿家系图谱Fig 1 Pedigree of the TRPS Ⅰpatient

图2 TRPS Ⅰ型患儿体格检查所见Fig 2 The typical features of tricho-rhino-phalangeal syndrome

1.2 辅助检查 血、尿常规，血生化，甲状腺、性腺、肾上腺功能，抗链球菌溶血素O，类风湿因子，ESR，血、尿电解质均正常;子宫卵巢B 超未见异常;双手腕部正位X 线片显示:双侧第五掌骨短，双侧近端拇指干骺端及2 ～5 中间指骨干骺端提前融合且其基底部变宽，双侧2，3，5 近端指骨干骺端呈锥形(图3);双侧上、下肢正侧位X 线片未见多发性、外生性骨软骨瘤等异常;髋部正侧位X 线片未见髋关节发育不良等明显异常;骨质正常，未见骨质疏松等异常改变;外周血淋巴细胞染色体G 显带及C 显带分析结果:2 号和8 号染色体长臂结构异常［46，XX，t(2q-;8q+)］(图4)。其弟及其父母染色体核型均正常。其弟双手腕部正位X 线片未见明显异常。

图3 TRPS Ⅰ型患儿双手指X 线片所见Fig 3 X-ray of tricho-rhino-phalangeal syndrome with short and stubby hands

图4 TRPS Ⅰ型患儿染色体核型:46，XX，t(2q －;8q +)Fig 4 Chromosome karyotype of the girl:46，XX，t(2q －;8q +)

表1 PCR 扩增TRPS1 基因引物Tab 1 Primers for PCR amplification of TRPS1 gene

1.3 TRPS1 基因突变分析及结果 在征得患儿家系成员知情同意的基础上，使用天根公司提供的血液基因组DNA提取试剂盒，采用蛋白酶K 法提取患儿、其弟及其父母外周血白细胞基因组DNA。PCR 扩增TRPS1 基因编码区6个外显子及其剪接区，根据TRPS1 基因序列，应用引物设计Primer 5.0 软件针对TRPS1 基因全部编码区设计特异性引物(表1)。PCR 反应条件:94℃预变性3 min，94℃变性30 s，48 ～56℃退火30 s，72℃延伸45 s 共35 个循环，最后72℃延伸5 min。PCR 产物经2%琼脂糖凝胶电泳初步鉴定扩增条带是否为目的条带，结果显示TRPS1 基因全部编码区外显子均可通过PCR 扩增出目的特异性条带。使用美国ABI 公司生产的3730XL 自动测序仪按双脱氧末端终止法进行测序，测序引物与PCR 引物相同。测序结果运用DNA Baser 软件进行分析，并通过与美国国立生物技术信息中心(NCBI)中TRPS1(GenBank NM_014112.2)标准基因组进行比对，检测是否有核苷酸位点突变。双向测序患儿家系TRPS1 基因全部编码区序列，未发现突变位点。

1.4 诊断 基因测序未发现TRPS1 基因突变位点，但根据患儿典型面容及双手腕部正位X 线片示2，3，5 近端指骨锥形干骺端，且患儿不伴多发性、外生性骨软骨瘤和严重智力迟缓，无身材矮小及严重短指可确诊为TRPS Ⅰ型。

2 讨论

TRPSs 由Giedion 于1966 年首次报告［2］，其主要临床特征为:头皮毛发稀疏、细软且生长缓慢，眉毛外侧稀疏，耳大竖立，梨状鼻，人中长而扁平，上唇薄，部分中节指(趾)关节弯曲、粗大，指(趾)骨有锥形骨骺改变(多在2 岁后发现)［3］。根据临床表型及基因型可分为3 型:TRPS Ⅰ型(OMIM#190350)主要致病基因为TRPS1，位于染色体8q24.1［4］;TRPS Ⅱ型(OMIM #150230)又称Langer-Giedion综合征，致病基因为TRPS1 和EXT1，定位于染色体8q24.11 -8q24.13［5，6］，大部分TRPS Ⅱ型与8 号染色体长臂部分片段缺失有关［6～8］;TRPS Ⅲ型(OMIM#190351)亦称为Sugio-Kajii 综合征，主要致病基因为TRPS1［9］。除上述临床特征外，TRPS Ⅰ型可伴身材矮小;TRPS Ⅱ型常伴多发性、外生性骨软骨瘤及智力发育迟缓，易与TRPS Ⅰ型和Ⅲ型区分;TRPS Ⅲ型与Ⅰ型临床表型相似，但TRPS Ⅲ型症状更严重，常伴严重短指(趾)及身材矮小［5，9～11］。Lüdecke等［9］对51 例染色体核型正常的TRPS Ⅰ和Ⅲ型患者进行TRPS1 基因突变分析，发现86%患者存在TRPS1 基因突变，主要突变类型为无义突变，少数为错义突变或TRPS1基因缺失，故TRPS1 是TRPS Ⅰ和Ⅲ型的主要致病基因。TRPS Ⅰ型基因突变多发现于TRPS1 外显子4，5，7，而TRPS1 外显子6 错义突变多致TRPS Ⅲ型［9，10，12，13］。

Momeni 等［4］于2000 年首次证实TRPS Ⅰ型与TRPS1基因有关。TRPS1 基因全长260 505 bp，含7 个外显子，开放阅读框(ORF)始于外显子3。TRPS1 蛋白(锌指蛋白GC79)属于GATA 家族脊椎动物核转录因子，含9 个锌指结构区域，其中包括1 个GATA 样锌指结构和2 个C 末端锌指纹蛋白样锌指结构，锌指结构区域对TRPS1 蛋白功能有重要作用。TRPS Ⅲ型的临床表型更为严重，与TRPS1基因外显子6 基因突变影响锌指区域结构致TRPS1 蛋白失活有关［10］。

TRPS1 基因表达有组织特异性，对软骨、关节、毛囊、鼻区和肾的发育有重要调节作用。Suemoto 等［14］发现TRPS1基因失活的小鼠出现软骨发育不良，且TRPS1 基因通过与信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)启动子区GATA 位点结合调节Stat3 的表达，调节软骨细胞的增殖与肥大软骨细胞的凋亡。研究发现TRPS1-/-小鼠有严重毛囊发育不良及生长迟缓。TRPS1-/-小鼠过表达PTHrP，且PTHrP 可抑制增殖软骨细胞向肥大软骨细胞的分化，故TRPS1 对维持生长板软骨细胞组织的完整性有重要作用［15］。Malik 等［16］报道TRPS1△gt/△gt小鼠背部毛发小囊密度较野生型降低50%左右。TRPS Ⅰ型患者毛发在光学显微镜示毛发直径明显变细，发尖呈锥形，头皮活检示毛囊数量减少，横断面活检可见真皮乳头发育不良［17］。陈琢等［18］报道1 例TRPSⅡ型患者毛发电镜扫描发现毛小皮严重损伤，毛小皮细胞边缘不齐，部分折叠，模糊不清，毛干出现裂隙、空洞或断裂呈断指状。

TRPS1 基因是TRPSs 的主要致病基因，TRPS Ⅰ型报道最多(有100 余例)。已发现50 余种TRPS1 基因突变［13，19］，但并非所有TRPS Ⅰ和Ⅲ型患者均可检测到TRPS1 基因突变［9，13］。TRPS Ⅰ型染色体异常极少见，国内尚未见伴染色体核型异常改变报道。国外TRPS Ⅰ型伴8号染色体长臂结构异常仅报道13 例(表2)［20～30］，且若8号染色体长臂缺失片段长，TRPS Ⅰ型亦会出现智力发育迟缓，目前仅报道2 例［22，25］。TRPSs 的诊断以临床表型及影像学检查为主，遗传学分析有助于不典型病例的诊断［10，13］。本例患儿呈现典型特殊面容且双手腕部正位X线片示2，3，5 近端指骨干骺端呈锥形。目前身高正常(P10～P25)，智力发育一般，未发现多发性、外生性骨软骨瘤，进一步染色体核型分析发现患儿2 号及8 号染色体长臂结构异常，2 号染色体长臂断端插入8 号染色体长臂可能性大。本例虽未检测到TRPS1 基因突变，但结合其临床表现及影像学检查结果，TRPS Ⅰ型诊断成立。

TRPSs 临床少见，头皮毛发极稀少且生长缓慢是最常见的就诊原因。该病可伴随内分泌紊乱、肾脏改变、膀胱输尿管反流和心脏发育异常，故需加强对该病的认识，密切随访，以免临床误诊和漏诊。目前TRPSs 无特殊治疗措施，临床以对症处理为主，当发现多发性、外生性骨软骨瘤时，可行手术切除，如伴身材矮小，可考虑使用生长激素治疗［31］。

表2 文献报道TRPSⅠ型伴染色体核型异常患者Tab 2 Abnormal chromosome karyotypes in TRPSⅠpatients

外周血TRPS1 基因突变分析结果为阴性，结合患儿染色体核型分析结果［46，XX，t(2q-;8q+)］，提示可能存在TRPS1 基因突变以外的其他致病因素。本研究后期未能获取患儿血样行高分辨显带染色体分析或荧光原位杂交(FISH)分析确定具体染色体结构异常区域。

［1］Giedion A，Burdea M，Fruchter Z，et al. Autosomal-dominant transmission of the tricho-rhino-phalangeal syndrome. Report of 4 unrelated families，review of 60 cases . Helv Paediatr Acta，1973，28(3):249-259

［2］Giedion A. Tricho-rhino-phalangeal syndrome . Helv Paediatr Acta，1966，21(5):475-485

［3］Vaccaro M，Guarneri C，Blandino A. Trichorhinophalangeal syndrome . J Am Acad Dermatol，2005，53(5):858-860

［4］Momeni P，Glöckner G，Schmidt O，et al. Mutations in a new gene，encoding a zinc-finger protein， cause tricho-rhinophalangeal syndrome type Ⅰ. Nat Genet，2000，24(1):71-74

［5］Lüdecke HJ，Schmidt O，Nardmann J，et al. Genes and chromosomal breakpoints in the Langer-Giedion syndrome region on human chromosome 8. Hum Genet，1999，105(6):619-628

［6］Bühler EM，Bühler UK，Beutler C，et al. A final word on the tricho-rhino-phalangeal syndromes. Clin Genet，1987，31(4):273-275

［7］Bühler EM，Bühler UK，Christen R. Terminal or interstitial deletion in chromosome 8 long arm in Langer-Giedion syndrome(TRP Ⅱsyndrome)?Hum Genet，1983，64(2):163-166

［8］Hilton MJ，Gutiérrez L，Zhang L，et al. An integrated physical map of 8q22 - q24:use in positional cloning and deletion analysis of Langer-Giedion syndrome . Genomics，2001，71(2):192-199

［9］Lüdecke HJ，Schaper J，Meinecke P，et al. Genotypic and phenotypic spectrum in tricho-rhino-phalangeal syndrome typesⅠand Ⅲ. Am J Hum Genet，2001，68(1):81-91

［10］Vaccaro M，Guarneri F，Barbuzza O，et al. A familial case of trichorhinophalangeal syndrome type Ⅰ. Pediatr Dermatol，2009，26(2):171-175

［11］Kajii T，Gonzalez IF，Matsuura S. Tricho-rhino-phalangeal syndrome type Ⅲ. Am J Med Genet，1994，49(3):349-350

［12］Tariq M，Ahmad S，Ahmad W. A novel missense mutation in the TRPS1 gene underlies trichorhinophalangeal syndrome typeⅢ. Br J Dermatol，2008，159(2):476-478

［13］Chen LH，Ning CC，Chao SC. Mutations in TRPS1 gene in trichorhinophalangeal syndrome type Ⅰin Asian patients. Br J Dermatol，2010，163(2):416-419

［14］Suemoto H，Muragaki Y，Nishioka K，et al. Trps1 regulates proliferation and apoptosis of chondrocytes through Stat3 signaling. Dev Biol，2007，312(2):572-581

［15］Nishioka K，Itoh S，Suemoto H，et al. Trps1 deficiency enlarges the proliferative zone of growth plate cartilage by upregulation of Pthrp. Bone，2008，43(1):64-71

［16］Malik TH，Von Stechow D，Bronson RT，et al. Deletion of the GATA domain of TRPS1 causes an absence of facial hair and provides new insights into the bone disorder in inherited trichorhino-phalangeal syndromes. Mol Cell Biol，2002，22(24):8592-8600

［17］Seitz CS，Lüdecke HJ，Wagner N，et al. Trichorhinophalangeal syndrome type Ⅰ:clinical and molecular characterization of 3 members of a family and 1 sporadic case. Arch Dermatol，2001，137(11):1437-1442

［18］Chen Z(陈琢)，Fan WX，Yu YH，et al. A case of Langer-Giedion syndrome. J Clin Dermatol(临床皮肤科杂志)，2010，39(4):221-222

［19］Sidler JA，Filges I，Boesch N，et al. TRPS1 codon 952 constitutes a mutational hot spot in trichorhinophalangeal syndrome type I and could be associated with intellectual disability. Clin Dysmorphol，2012，21(2):87-90

［20］Fryns JP，Van den Berghe H. 8q24.12 Interstitial deletion in trichorhinophalangeal syndrome type I. Hum Genet，1986，74(2):188-189

［21］Goldblatt J， Smart RD. Tricho-rhino-phalangeal syndrome without exostoses，wih an interstitial deletion of 8q23. Clin Genet，1986，29(5):434-438

［22］Yamamoto Y，Oguro N，Miyao M，et al. Tricho-rhino-phalangeal syndrome type I with severe mental retardation due to interstitial deletion of 8q23. 3 - 24. 13. Am J Med Genet，1989，32(1):133-135

［23］Naritomi K，Hirayama K. Partial trisomy of distal 8q derived from mother with mosaic 8q23. 3 - 24. 13 deletion，and relatively mild expression of trichorhinophalangeal syndrome Ⅰ.Hum Genet，1989，82(2):199-201

［24］Haan EA，Hull YJ，White S. Tricho-rhino-phalangeal and branchio-oto syndromes in a family with an inherited rearrangement of chromosome 8q. Am J Med Genet，1989，32(4):490-494

［25］Hamers A，Jongbloet P，Peeters G，et al. Severe mental retardation in a patient with tricho-rhino-phalangeal syndrome type I and 8q deletion. Eur J Pediatr，1990，149(9):618-620

［26］Marchau FE，Van Roy BC，Parizel PM，et al. Tricho-rhinophalangeal syndrome type I (TRP I)due to an apparently balanced translocation involving 8q24. Am J Med Genet，1993，45(4):450-455

［27］Hou J，Parrish J，Lüdecke HJ，et al. A 4-megabase YAC contig that spans the Langer-Giedion syndrome region on human chromosome 8q24. 1:use in refining the location of the trichorhinophalangeal syndrome and multiple exostoses genes(TRPS1 and EXT1). Genomics，1995，29(1):87-97

［28］Brandt CA，Lüdecke HJ，Hindkjaer J，et al. A de nevo complex t (7;13;8)translocation with a deletion in the TRPS gene region. Hum Genet，1997，100(3-4):334-338

［29］Sasaki T，Tonoki H，Soejima H，et al. A 4 Mb cryptic deletion associated with inv(8)(q13. 1q24. 11)in a patient with trichorhinophalangeal syndrome type I. J Med Genet，1997，34(4):335-339

［30］Nardmann J，Tranebjaerg L，Horsthemke B，et al. The trichorhino-phalangeal syndromes:frequency and parental origin of 8q deletions. Hum Genet，1997，99(5):638-643

［31］Sarafoglou K，Moassesfar S，Miller BS. Improved growth and bone mineral density in type I trichorhinophalangeal syndrome in response to growth hormone therapy. Clin Genet，2010，78(6):591-593