中国儿科领域随机对照试验报告质量横断面调查

林小婷 李海民 齐国卿 柳文杰 张 圆 胡 庆 柯法永 马 彬

随机对照试验(RCT)是医学研究特别是评价临床干预性研究的金标准设计方案［1，2］。越来越多的研究发现，即使在一流杂志上发表的RCT，其质量也不尽如人意［3］，而且与报告规范或质量较高的RCT 相比，报告质量不规范或质量较低的RCT 至少会高估其干预措施效果30% 以上［4，5］。

为提高RCT 的报告质量，美国和加拿大等国的专家共同制定了CONSORT 声明，用于提高平行RCT 的报告质量。该声明于1996 年发表在JAMA 杂志［6］。CONSORT 声明一经推出，立即被世界500 余家杂志引入稿约(包括167 家高影响因子杂志)［7］。国外多项研究显示［8～10］，自1996 年CONSORT 声明发表以来，已极大提高了RCT 的报告质量。自从CONSORT 声明于1997 年首次引入中国以来，尚无任何研究探讨中国儿科领域RCT 的报告质量是否得到提高。因此，有必要采用CONSORT 声明对中国儿科杂志发表RCT 的报告质量进行客观评估，了解其现状和存在的问题，为提高儿科RCT 报告质量提供科学的参考依据。

1 方法

1.1 资料来源与纳入标准 由齐国卿和李海民登录中国科学引文数据库(CSCD)收录的6 种中国儿科杂志(《中华儿科杂志》、《中华小儿外科杂志》、《中国当代儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、《中国循证儿科杂志》和《临床儿科杂志》)的网站，检索时间均为创刊至2010 年12 月。逐篇手工检索，纳入以人为研究对象且报告中体现“随机分组”字样的临床研究，不进一步排除是否报告具体的随机方法(如:计算机随机、随机数字表法等)、分配隐藏和盲法等的临床研究。有分歧时由第三方讨论后确定。

1.2 数据收集和分析 设计标准的资料提取表格，对每篇纳入RCT 文献提取CONSORT 条目(包括摘要、引言、方法、结果、讨论和其他信息的25 个条目)、被引频次、样本量、知情同意、伦理审查、资金资助和临床试验注册等信息，分别由齐国卿和林小婷独立提取并交叉核对。以CONSORT 声明引入中国的1997 年为时间节点，以CONSORT 条目作为评价指标，对1997 年前和～2010 年12 月发表RCT 的报告质量进行对比，对稿约中明确要求CONSORT 声明杂志发表RCT 的报告质量进行进一步对比。

1.3 统计学方法 统计描述采用频数、中位数和四分位间距(IQR)等，率的显著性采用χ2检验。采用SPSS 18.0 软件进行统计分析。

2 结果

2.1 一般情况 手工检索创刊至2010 年12 月CSCD 收录的6 种儿科杂志文献共28 165 篇，通过阅读文题和摘要初筛纳入701 篇，进一步阅读全文，最终纳入619 篇RCT文献，其中《中华儿科杂志》50 篇、《中华小儿外科杂志》49篇、《中国当代儿科杂志》87 篇、《中国实用儿科杂志》184篇、《临床儿科杂志》240 篇、《中国循证儿科杂志》9 篇。

表1 显示了纳入RCT 文献的一般情况，26.2%文献的引用率为0，96 篇(15.5%)文献的被引频次＞10。611篇(98.7%)RCT 研究第一作者为临床医生。主要涉及的疾病谱以呼吸系统、消化系统、血液和免疫系统、泌尿生殖系统疾病多见。1997 年前发表157 篇，～2010年发表462 篇。134 篇(21.6%)为多中心研究，平均样本量为52 例(IQR:18 ～125)，平均作者数量为3 位(IQR:2 ～5)，25 篇(4. 0%)报告了知情同意，11 篇(1.8%)报告了伦理审查。1 篇报告其注册号或对是否进行临床试验注册进行说明。

表1 纳入619 篇RCT 研究的一般情况Tab 1 Basic information of 619 published RCTs

2.2 报告质量评价 表2 显示，1997 至2010 年与1997 年以前发表的RCT 相比，在条目文题和摘要(1a，1b)、引言(2a，2b)、试验设计(3a)、受试者(4a)、结局指标(6a)、统计学方法(12a，12b)、招募受试者(14a)、基线资料(15)、结局和估计值(17a)、辅助分析(18)以及资助(25)等方面的报告质量得到一定的提高。但在方法学方面，依然存在诸多的问题，表现为1997 年前后报告质量均较低，也无明显进步。例如:对于“随机方法”的报告，纳入的研究很少有对随机序列的产生(8a，8b)、分配隐藏机制(9)和实施方法(10)、盲法(11a，11b)进行规范充分的报告，少数研究报告了如何确定样本量(7a)、受试者流程(13a，13b)、招募受试者(14b)、试验注册信息(23)以及从哪里可以获取完整的试验方案(24)等信息。

此外，无一篇研究对试验开始后是否对试验所做的重大改变(3b)、试验开始后对结局指标是否有任何的更改(6b)、解释中期分析和试验中止的原则(7b)、报告二分类结局同时提供绝对效应值和相对效应值(17b)等方面进行规范化报告(表2)。

仅《中国循证儿科杂志》在稿约中明确要求CONSORT 声明。进一步分析稿约中是否引入CONSORT 声明对RCT 报告质量的影响，表2 结果显示《中国循证儿科杂志》发表的9 篇RCT 其CONSORT 条目符合率均高于稿约中未要求CONSORT 声明的杂志，特别在方法学方面，如条目7a、8a、8b、9、10、11a、11b 和23。

3 讨论

3.1 一般情况 本调查结果显示:中国儿科领域RCT被引用频次不高(26.2%的RCT 被引频次为0)，这可能与整体报告质量不高，多为单中心、小样本研究有关，同时也与方法学不透明有关。另外，对伦理审查的情况报告很不充分。虽然获得伦理委员会批准是进行临床研究的法律要求［11］，但纳入的619 项RCT 研究中，仅1.8%的研究对其进行明确报告，且对于知情同意，亦仅4%的RCT 研究给出了详细信息。

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本研究同时检索了国际儿科领域影响因子最高的Pediatrics 杂志，1984 至2010 年文题中包含随机对照试验的文献共243 篇，其中文题中包含多中心研究93 篇(38.3%)，作者中位数为6 名;选取1984 至2010 年每年最迟发表的1 篇RCT 文献，统计的样本量中位数为147 例。而本研究纳入619 篇RCT 的多中心研究仅占21.6%，作者中位数为3 名，样本量中位数为52 例。从这方面看，国际一流儿科杂志发表RCT 研究的质量要明显高于国内。RCT 是一项团队研究，需要多学科人员的参与，包括临床医生、护士、统计学家、流行病学家、实验室人员等，同时多中心的研究结果较单中心既提高了统计效能，而且能够更有利于结果的推广。

本研究选取的6 种中国儿科杂志纳入的RCT 研究数量差别较大，如《临床儿科杂志》240 篇，《中国实用儿科杂志》184 篇，《中华儿科杂志》50 篇，《中国循证儿科杂志》9篇，除考虑不同杂志办刊时间不同、刊文数量差别较大因素外，也与不同杂志对于报告不充分或质量较低的RCT 稿件的要求不同有关。

3.2 CONSORT 声明评价结果 国内6 种儿科杂志1997年前和～2010 年发表的RCT 相比，其在CONSORT 条目1a、1b、2a、2b、3a、4a、6a、12a、12b、14a、15、17a 和18 等方面得到一定的提高和改善。然而上述条目多为RCT 非特征性条目，其他的研究设计如队列研究、病例对照研究和非随机设计的对照试验均需要描述，说明国内作者在流行病学论文的报告质量上有一定提高，但在RCT 关键条目方法学部分报告质量很低，如仅少数研究详尽报告了随机分配序列的产生方法、分配隐藏以及盲法实施过程，考虑与稿约中未要求CONSORT 声明有关，与相关文献报道结果较为一致［12～17］。CONSORT 声明明确指出仅提到“随机”是不充分的，试验报告时必须说明产生随机序列的确切方法(如计算机产生随机数字)，以便读者能够判断研究者是否采用了正确的随机方法。已有研究显示不充分或者不清楚的分配隐藏可夸大疗效［18，19］。如果分配隐藏不充分，研究人员就会有意或无意地对受试者的纳入过程产生影响，导致选择偏倚的发生。此外，若不对受试者施盲，受试者接受治疗时可能会有不同的心理状态和期望而影响疗效［20］，可能导致结局指标的测量不客观，包括实施偏倚和测量偏倚。本研究结果还显示受试者流程(13a，13b)报告质量也很低，受试者流程是进行ITT 分析以及解释结果重要数据的基础［21］。

为了提高试验的透明度和科学性，国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)已要求所有的临床试验都必须注册［22，23］，但本研究纳入619 篇研究中，仅1 篇发表于《中国循证儿科杂志》的RCT 进行了临床试验的注册，并报告了具体的国际注册号。这可能与中国目前对临床试验注册制度的宣传和教育不够，以及目前绝大部分杂志社尚未对注册制度进行强制要求有关［24］。

本研究分析的RCT 文献，无任何RCT 对CONSORT 条目3b、6b 和7b 进行规范化报告。考虑与以下原因有关:①通常阴性结果比阳性结果的研究更难发表，而报告了试验改变或提前终止的研究往往未见阳性结果;②未意识到RCT 属于前瞻性研究，无法预计在整个试验过程中可能出现的每种情况变化，如终点指标不合适，招募的受试者人数不足，总体事件发生率低于预期［25］等均可能导致偏离最初试验方案或要求改用一种完全不同的结局指标，而受试者招募时间长的研究可能在干预措施效果极好或极差时出于伦理原因而提前终止;③纳入RCT 未报告试验改变或提前终止还可能与试验方案的低报告率有关，因为提供试验方案有助于限制试验开始后改变试验方法而不报告以及选择性地报告结局的做法。

国内6 种重要的儿科杂志中，仅《中国循证儿科杂志》在稿约中明确说明，其提交的RCT 研究需按照CONSORT声明的标准和规范撰写。但由于《中国循证儿科杂志》2006 年创刊，截至2010 年12 月发表的RCT 仅9 篇，考虑到与其他分析杂志的RCT 文献比较的均衡性差，未进行统计学分析。但数据显示，《中国循证儿科杂志》发表的9 篇RCT 研究在CONSORT 条目7a、8a、8b、9、10、11a、11b 和23高于未在稿约中要求CONSORT 声明的杂志。

尽管1997 至2010 年发表在中国儿科杂志的RCT 研究和1997 年以前发表的RCT 研究相比，其报告质量在某些方面得到一定的提高，但其离CONSORT 声明关于RCT 报告标准的规定，依旧相差甚远，尤其是方法学方面。例如少有RCT 说明收集数据的时间和地点、试验开始后是否有任何更改、如何确定样本量、受试者流程、为何试验中断或停止以及试验局限性等，这可能与目前的杂志并未强制规定研究者必须依据CONSORT 声明进行RCT 的报告有关。CONSORT 声明的最终目的在于提高RCT 的报告质量。而且国外关于CONSORT 声明发表前后RCT 报告质量的对比研究已提示，CONSORT 声明可以有效的提高RCT 研究的报告质量［10，12，26］。因此，在今后的研究中强烈推荐国内科研人员按照CONSORT 声明的标准，规范化报告RCT 研究的结果。

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