疏肝健脾法治疗乳腺癌的机制及临床应用

陈央娣 张喜平 贾鹏辉

乳腺癌是全球严重危害女性健康的常见恶性肿瘤之一，已成为城市女性的“第一杀手”［1］。据文献报道，我国乳腺癌的发病问题已日趋严重，近20年中乳腺癌发病率已上升了3倍，并且呈明显年轻化发展趋势［2］。目前，乳腺癌的治疗多采用以手术、放疗、化疗、内分泌治疗为主的综合治疗，但其疗效并不是很理想。而中医在辨证施治的指导思想下，根据乳腺癌肝郁气滞、横逆犯脾的基本病机，确立以疏肝健脾为治疗方法，发挥中医缓者“治本”的优势，再结合西医急者“治标”的特色，通过中西医结合治疗，在改善患者生活质量方面具有明显的优势，能减少不良反应，延长生存期，值得临床推广应用［3，4］。

一、病因病机

1．中医对乳腺癌的认识:乳腺癌，中医称之为“石痈”、“乳岩”、“乳栗”等，在中医多部古代文献中均有记载。宋·陈自明在其所著《妇人良方》云:“若初起小核，或如鳖棋子，不赤不红，积之岁月渐大，巉岩崩破，如熟榴或内溃深洞滴沥，此属肝脾郁怒，气血亏损，名曰乳岩”。可见情志内伤导致机体气机逆乱，是乳岩形成的重要病因，损伤的脏腑主要为肝、脾两脏。元·朱震亨根据前人经验，在《格致余论》中提出“乳房，阳明所经;乳头，厥阴所属”的著名论断，即乳房属足阴明胃经，乳头属足厥阴肝经，而脾胃互为表里。郁怒伤肝，疏泄失职，气滞日久而化火;忧思伤脾，健运失司，湿浊内生成痰饮，气、血、痰三者互结，阻滞经络，气血不畅，以致气滞、血瘀、痰凝内蕴，结滞于乳络，渐成肿块，而致乳腺癌发病［5，6］。

2．现代医学对乳腺癌的认识:乳腺癌的发病是多因素综合作用的结果。目前国内外学者对其危险因素开展了不少研究，一致认为雌激素过高，尤其是雌酮和雌二醇对乳腺癌的发病有直接关系。其他如月经、生育、哺乳状况，家族遗传因素，乳房良性疾病史等危险因素正处于探索阶段。(1)雌激素水平:有研究报道称，内源性雌激素水平与绝经前妇女乳腺癌的发生呈正相关性，切除双侧卵巢对其是一种保护措施，且40岁以前行卵巢切除术更能明显降低乳腺癌的发生率［7，8］。目前对绝经后妇女雌激素总水平与乳腺癌的关系已取得一致认同，绝经后乳腺癌患者的雌激素含量明显高于健康妇女［7］。(2)生育因素:初潮过早(＜12岁)，绝经过迟(＞50岁)，未生育、哺乳或初产年龄＞40岁，流产次数多等，Barbara Camune、戴琼、刘玉红等［9～11］的研究均证实了上述因素对乳腺癌的危险性。(3)家族遗传因素及生活方式:既往有研究表明，家族聚集和遗传性也是乳腺癌的特征之一。良性乳腺疾病史，如乳腺纤维瘤、乳腺乳头状瘤等，高脂肪、高热量的饮食习惯，长期接触工业毒物、物理辐射，均可能增加乳腺癌的易患率［7，10，11］。(4)基因研究:随着高科学技术的发展，对乳腺癌发病相关的一些基因研究相继有学者报道。目前认为，乳腺癌主要与 BRCA1、BRCA2基因，CCND1基因，Micro RNA，干扰素/维甲酸合并诱导的细胞凋亡基因－19(GRIM－19)等密切相关。BRCA1、BRCA2基因是抑癌基因，作为细胞周期的负调控因子，其突变会导致BRCA1、BRCA2蛋白缺失或功能改变，从而增加乳腺癌的发病率。主要出现在欧美国家的家族性或遗传性乳腺癌中，国内报道存在很大差异［12，13］。CCND1基因与雌激素、激素受体相互作用引起肿瘤细胞的生长，其作用方式及传导途径的机制尚待进一步研究。Micro RNA(又称miRNA)具有双向作用，有文献证明，Micro RNA中miRNA miR－21能促使恶性胶质瘤细胞增殖，即癌基因作用;另一方面有抑癌基因作用，比如下调miRNA亚群能间接地抑制癌细胞的增殖［14～16］。GRIM －19基因参与 IFN/RA 诱导的肿瘤细胞凋亡，是转录信号转导子与激活子－3(STAT－3)的负性调控因子。研究发现，GRIM－19的低表达和STAT－3的高表达能促进乳腺癌的发生发展［17］。其他如p53基因、survivin的突变、环氧合酶－2(COX－2)的基因，通过不同的途径发挥各自的生物学作用，诱导癌细胞增生、浸润、侵袭，与乳腺癌的发生发展有明显的相关性［18，19］。(5)其他:口服避孕药、吸烟、饮酒因素，目前尚有较大争议。长期的抑郁、焦虑、紧张、恐惧、压抑等不良心理情绪导致内分泌紊乱，诱发癌症，是重要的危险因素之一。这与中医上长期情志不遂易导致乳腺癌发生的认识是一致的。

二、疏肝健脾法的临床应用及现代药理研究

1．调畅情志、疏肝为要:女子以肝为先天，以气血为本，平素易于多愁善感，更何况是乳腺癌患者，即使病情已得到控制，亦无法摆脱疾病所造成的阴影，影响工作、生活质量，导致肝气更加郁滞不舒，木失条达，气机不畅，影响疾病的好转或导致病情的恶化和复发。中医认为，针对乳腺癌患者情志不调的病因，应从肝论治，以疏肝理气为首要治则［20］。

代表方为《景岳全书》的柴胡疏肝散［21］。方中以柴胡为君药，疏肝解郁，行气止痛;佐以芍药柔肝养血以止痛，川芎活血行气以止痛;还有枳壳、香附助柴胡理气，炙甘草调和诸药。程旭峰等［20］研究发现，此方能明显改善患者症状，有较好的临床疗效。此外，孙桂芝常以丹栀逍遥散(丹皮、山栀、当归、白芍、柴胡、茯苓、白术、甘草、生姜、薄荷)化裁，疏肝健脾，扶正祛邪［22］。经临床实践验证，亦有较明显疗效，能提高患者的生活质量。

现代药理学证明，柴胡皂苷类成分通过促进DNA合成增加胶原蛋白总量和FN含量，抑制HC对ECM的合成，对肝细胞起保护作用;柴胡多糖使处于抑制状态的免疫机制有所恢复，并提高体液免疫和细胞免疫功能［23］。芍药能促进巨噬细胞的吞噬功能和淋巴母细胞的转化，拮抗环磷酰胺对T淋巴细胞的抑制作用以恢复低下的细胞免疫功能。有文献报道，芍药具有抗乳腺癌细胞的作用。川芎之所以能活血止痛主要依赖于其所含的川芎嗪具有扩血管作用，抑制血小板凝集，防止形成血栓，还能降低癌细胞表面物质的活性，抑制其黏附能力，还能抑制癌细胞增殖。另一种成分阿魏酸在一定范围内，通过主要由ERα介导和上调pS2mRNA表达水平，发挥植物雌激素样作用，对围绝经期乳腺癌患者的用药有指导意义［24］。

2．顾护胃气、健脾为本:脾胃为后天之本，气血生化之源。脾胃运化功能正常，水谷精微化生气血，以助正气抗邪于外。正所谓“正气存内，邪不可干”。乳腺癌患者常常素体脾胃虚弱或经放化疗、手术等已损伤脾胃之气，表现为纳少形瘦，神疲乏力，面色㿠白等一派气血亏虚之象。因此，健脾和胃，祛湿化痰，为脾虚痰凝型患者的主要治则。

林毅教授多选用参苓白术散、香砂六君子汤等方剂来补益脾胃之气，调理脾胃运化功能［25，26］。卢雯平等［27］通过古方治乳腺癌用药规律的统计，结果表明，古方喜用白术、茯苓、大枣、生姜、当归以健脾补血，尤其是当归，入肝脾经，用药频次120次，居于众药首位。有研究证实，当归及其阿魏酸钠有明显抗血栓作用。杨长春等［28］实验发现，此作用可能是通过抑制血管内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂－1(PAI－1)表达和活性而发挥的。除此之外，还能明显促进血红蛋白及红细胞的生成，即“生化气血”之效。白术能明显增加TH细胞和抗氧化作用，显著提高IL－2水平，延长淋巴细胞寿命，以调节机体免疫功能。茯苓中的主要成分为多糖和三萜类，具有抗炎、抗肿瘤作用，通过促进 IL－1β、IL－6、TNF－α的分泌和抑制TGF－β的分泌来增强免疫效应。可见，古代医者早已认识到脾胃功能的重要性，注重顾护脾胃。脾为后天之本，“有胃气则生，无胃气则死”，脾胃功能的健全与否常常与药物是否吸收充分密切相关，故其会直接影响乳腺癌患者的预后和生活质量。

3．木郁土虚、肝脾同调:肝在五行属木，脾在五行属土，根据五行相克理论，木为土之所不胜。在病理上就表现为肝木易于乘脾土。临床上常表现为既有气滞的症状，也有脾虚的病象:乳房、胸胁胀痛，痛无定处，疼痛常随情绪喜怒而变化，伴口苦咽干、肢体倦怠、食欲不振、头晕、胃脘痞闷、大便溏稀等。临证以疏肝理气、健脾益气为根本，将疏肝、解郁药和健脾、运脾药相互结合使用。

苏忠通过疏肝健脾方(黄芪30g、太子参30g、白术 15g、柴胡 15g、元胡 24g、白芍 15g、蜂房 12g、莪术15g、鸡内金 24g、浙贝 24g、川楝子 6g、陈皮 9g)配合化疗的临床观察试验，结果表明此方案能显著提高患者机体免疫力，抑制肿瘤进展，改善病人症状［25］。现代药理研究证实，黄芪能改善缺血状态，促进血液循环，抑制氧化应激，保护血管内皮等，从而发挥促血管再生的作用，这与黄芪中总皂苷类物质成分有关。其结果正好印证了中医“补气以生血”的理论。其多糖成分通过促进IL－2、TNF等免疫因子的产生，增强淋巴细胞、巨噬细胞的活性，起到抗癌作用。白术挥发油一方面能抑制癌细胞的增殖和侵袭，另一方面提高IL－2的水平，延长免疫细胞的寿命，增强T淋巴细胞的表达，升高白细胞数量，有效调节机体免疫功能。太子参多糖及总皂苷、柴胡多糖、白芍等能不同程度的提高人体免疫力，包括体液免疫和细胞免疫的发挥;蜂房多糖、莪术酮、莪术醇、β－榄香烯、川楝素、浙贝等有抑制或破坏癌细胞，促进癌细胞凋亡的作用。

现代药理实验利用高科技手段，提取中药成分进行研究，客观、科学地解释了中药对机体发挥功效的机制。在某种程度上，对单味药的某些成分的研究有十分重要的意义，但是中药通过药性配伍后的功效并不简单，中药的成分提取也不是很完全，只是一部分，尚待进一步研究发展。此法在中医上称为“抑木扶土法”。临床上应该视患者的具体病情对抑木法和扶土法有所侧重。若木旺乘土，应以抑木为主，扶土为辅;若土虚木乘，则反之。

三、名老中医治疗乳腺癌的专方及经验

李佩文教授对乳腺癌肝转移患者采用疏肝散结、养血调肝的治法，研制出痛块消口服液(玫瑰花、香附、白芍、川芎、党参、茯苓、菊花、白花蛇舌草、甘草)，收到良好的疗效。钱伯文提出治乳癌疏肝为要，健脾为辅，将疏肝解郁，健脾益气的治则贯穿于疾病的整个发展过程中。多用柴胡、橘皮叶、党参、黄芪、当归、白芍、香附、夏枯草、茯苓、生熟薏苡仁、女贞子、佛手片、天龙，同时酌情加用成药逍遥散、归脾丸等治疗肝气郁结，脾失健运的乳腺癌患者，临床证实患者服汤药1年后，乳房肿块缩小，病情稳定。张晓琳教授以疏肝理气解郁、健脾益气养阴为治疗原则，临证常选用柴胡、香附、延胡索、郁金、木香等入肝经理气之品，调畅气机;黄芪、党参、焦三仙、茯苓、焦白术等入脾经之药，健脾益气，以助正抗邪。唐汉钧教授通过多年临床经验，治疗乳腺癌注重顾护中焦脾胃，补益气血，治病求本，从脾胃肝入手。

四、结 语

乳腺癌的发生、发展常常与患者的心理情志因素密不可分，长期的工作生活压力过大，性格内向过于压抑，郁闷不舒，或者一旦得知自己病情，表现为恐惧、忧郁、焦虑等，会加剧疾病程度，预后不佳。这些不良情绪因素致使人体脏腑气血阴阳失衡，主要是肝气郁滞，木郁乘土，脾胃虚弱，正气不足，日久气滞、血瘀、痰凝郁积于乳部，乃生乳癌。早期及急性乳腺癌患者，常常首选手术根除术，而对于中晚期、不适合手术的患者，在经过放疗、化疗的治疗后，人体正气损伤非常严重。若及早进行中医介入，疏肝调理情志，健脾生化气血，扶助正气以抗邪，在西医治疗有效杀死癌细胞的同时，能减少不良反应，全面改善患者的全身状态，提高免疫力，有利于患者的生存质量。因此，笔者认为，中西医结合治疗，即在术后或放、化疗的同时配合以疏肝理气、健脾和胃为主的治则，扬长避短，互补优势，对乳腺癌患者，尤其是晚期患者，在一定程度上能提高其生存率，对疾病的发生、发展及预后方面具有十分重要的临床意义。

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