地特胰岛素的研究进展

罗惠辛(综述)，宋淑萍(审校)

(天津市天和医院内分泌科，天津300050)

自从胰岛素发现以来，胰岛素拯救了无数人的生命，但是皮下注射胰岛素的吸收动力学不能完全模拟正常生理胰岛素的分泌模式，胰岛素类似物的问世解决了上述问题。作为基础胰岛素类似物，地特胰岛素具有独特的作用机制，可以满足糖尿病患者进行基础胰岛素治疗的需要，使降糖治疗更安全、有效。现就近年来地特胰岛素的研究予以综述。

1 作用机制

地特胰岛素是一种中性的、可溶的、采用重组DNA技术合成的长效胰岛素类似物。通过酰化作用在B链29位赖氨酸上结合一个脂肪酸侧链，使地特胰岛素在皮下注射局部组织内形成双六聚体复合物，也使其可与血浆白蛋白可逆性结合，使其具有长且相对平缓的时间作用曲线［1］。重复钳夹研究证实与中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamin hagedorn，NPH)［2］和甘精胰岛素［3］相比，地特胰岛素可以显著减少受试者个体内变异性。最初的临床试验均使用每天2次注射地特胰岛素的方案，但是Klein等［3］的研究证实，在2型糖尿病患者中，临床相关剂量的地特胰岛素与甘精胰岛素具有几乎完全相同的时间-作用曲线，在剂量范围为0.4～1.4 U/kg时作用时间均为24 h。近年来，Sorensen等［4］在健康人群中所作的一项血糖钳夹试验中证实，地特胰岛素、甘精胰岛素、NPH在最大平均葡萄糖输入速率、最大葡萄糖输入速率的时间和葡萄糖输入速率曲线下面积无明显区别。而地特胰岛素在钳夹开始阶段(330～360 min)内源性葡萄糖释放更低，在钳夹最后4 h葡萄糖输入速率更低，这项试验证实地特胰岛素、甘精胰岛素和NPH仅有微小的药动学区别。

2 临床试验

PREDICTIVETM(在糖尿病患者中通过强化和控制达标获得的预期结果和经验:一项国际多中心研究)是一项大规模、前瞻性、开放的临床观察性研究，目的是评估在日常临床实践中使用地特胰岛素的安全性和有效性。迄今为止，在20多个国家入选的3万多例1型和2型糖尿病患者应用地特胰岛素的临床实践中无论是和口服药联用，还是和餐时胰岛素联用，都显示其可良好地控制血糖，低血糖发生率低，并可在体质量方面获益。Meneghini等［5］研究了由一组使用口服降糖药、NPH±口服降糖药、甘精胰岛素±口服降糖药转换为地特胰岛素±口服降糖药的德国2型糖尿病患者，经过3个月的治疗，在地特胰岛素治疗过程中没有严重的低血糖事件发生，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)在各亚组分别下降了 1.29、0.60、0.59%。空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)下降 3.23、1.62、1.37 mmol/L;FPG 变异性下降 0.46、3.16、0.28 mmol/L。体质量平均下降 0.9 kg。每日基础胰岛素总剂量轻微增加，79%的患者使用地特胰岛素，每日1次。Yenigun等［6］对于每日1次或2次甘精胰岛素注射或联合口服降糖药治疗的1型糖尿病和2型糖尿病患者，转换为地特胰岛素每日1次联合餐时胰岛素经12周治疗HbA1c在由甘精胰岛素每日1次转为地特胰岛素每日1次的1型糖尿病患者下降0.47%，2型糖尿病下降0.51%;甘精胰岛素每日2次转为地特胰岛素每日1次的1型糖尿病下降0.31%，2型糖尿病下降0.89%。FPG和FPG变异度也有所下降。甘精胰岛素转换为地特胰岛素后重度及夜间低血糖事件明显减少，各组人群平均体质量降幅为0.3～0.4 kg。Hermansen 等［7］对接受基础联合餐时胰岛素治疗的2923例1型糖尿病和2型糖尿病患者进行了6个月的随访观察。该观察人群分为4组:第一组由NPH联合餐时人胰岛素转换为地特胰岛素联合餐时胰岛素类似物;第二组由NPH联合餐时人胰岛素转换为地特胰岛素联合餐时人胰岛素;第三组由NPH联合餐时胰岛素类似物转换为地特胰岛素联合餐时人胰岛素;第四组由甘精胰岛素联合餐时胰岛素类似物转换为地特胰岛素联合餐时胰岛素类似物。结果显示，所有组别的各类低血糖事件均显著下降。其中第一组的 HbA1c下降最明显。各组患者的HbA1c、FPG、FPG变异性均下降。各组患者的体质量均有所降低。Meneghini等［8］对于经口服药控制不佳的2型糖尿病患者起始使用地特胰岛素治疗12周后观察到低血糖事件，包括夜间低血糖均无增加，无严重药物不良反应发生。HbA1c平均下降了(1.25±1.25)%，有30%的患者 HbA1c＜7%。平均FPG和FPG变异度分别降低了(3.62±2.93)mmol/L和(0.48 ±1.03)mmol/L，大部分患者体质量减轻或保持不变，基线体质量指数＞35 kg/m2者下降最显著(－1.20 kg)。Marre等［9］报道了一组长期使用(52周)地特胰岛素的1型和2型糖尿病患者的临床观察，药物的不良反应很低，无论是1型还是2型糖尿病患者轻微低血糖和夜间低血糖明显减少，从基线到终点体质量无明显改变。地特胰岛素治疗52周后血糖控制明显改善，HbA1c、FBG、FBG变异性均下降。PREDICTIVE还分析了地特胰岛素给药方式的数据。既往未使用胰岛素的2型糖尿病患者每日加用1次地特胰岛素治疗，患者自行调整剂量(303算法，即根据FBG＞6.1 mmol/L，每3天自行调整一次地特胰岛素剂量;或低于4.4 mmol/L减3 U)与医师指导调整胰岛素剂量疗效相似，303组的FBG降低更显著，两组低血糖事件发生均较低［10］。对于强化治疗的2型糖尿病患者的临床观察再次证实，303算法可获得与医师指导同样好的疗效［11］。

在目前所得到的其他众多围绕地特胰岛素的临床试验也证实地特胰岛素可提供稳定的血糖控制，减少个体变异、降低低血糖发生风险。对于甘精胰岛素和地特胰岛素两种基础胰岛素类似物的研究均证实血糖控制两者相似，但体质量控制地特胰岛素有其独特的优势。McAdam-Marx等［12］对12 136例1型糖尿病及2型糖尿病患者研究证实，使用地特胰岛素和甘精胰岛素HbA1c无显著性差异，地特胰岛素组较甘精胰岛素组体质量减少30%(＞0.9 kg)。一项127例使用地特胰岛素和292例使用甘精胰岛素的2型糖尿病患者治疗1年的临床观察显示［13］，地特胰岛素组HbA1c达标率由9%升至32%，甘精胰岛素组由11%升至35%，两者无明显差异。地特胰岛素组体质量增加(+0.4 kg)少于甘精胰岛素组。两者的平均日剂量为25 U/d，表明达标率低与启动胰岛素治疗晚有关。在2型糖尿病强化治疗中选用地特胰岛素和门冬胰岛素联用与NPH和普通人胰岛素联用的对比试验证实，两者均能明显改善血糖控制，低血糖发生率无区别［14］。Holman 等［15］对比了使用预混胰岛素、每日3次餐前注射门冬胰岛素、每天1次(必要时2次)基础胰岛素地特的临床疗效，三者血糖控制水平相似，每个患者每年低血糖发生率基础胰岛素最低。餐前注射胰岛素组体质量增加高于预混组和基础组。体质量增加最少组为地特胰岛素组。在一项对比地特胰岛素联用门冬胰岛素与门冬胰岛素30的临床观察中［16］，基础-餐时治疗组HbA1c减少1.56%(到6.96%)，而门冬胰岛素30减少1.23%(到7.17%)，两组低血糖发生率相似。87%的患者每天使用一次地特胰岛素。得出结论，从口服药组转为基础-餐时可使患者获益更多，而预混胰岛素使用更便利。最新一项地特胰岛素+西格列汀+二甲双胍组与西格列汀+二甲双胍+/－磺脲类药物的观察［17］，西格列汀和每天1次地特胰岛素联用血糖控制明显优于西格列汀联用/不联用磺脲类药物。两者低血糖发生率均很低，并获得了轻微的体质量减少。King［18］在36例2型糖尿病(29例完成试验)所做的一项随机、双盲、平行研究中，每晚20:00给予地特胰岛素或甘精胰岛素，从18:00到次日清晨患者不进食。通过持续葡萄糖监测滴定剂量直到基础血糖(0:00～6:00)＜6.7 mmol/L，但是持续葡萄糖监测 ＜3.9 mmol/L的患者比例不超过5%。然后两组病例互换，以同样的滴定法测定。结果显示在所有的病例均能达到目标血糖，平均剂量为0.26 U/kg，极少数病例剂量 ＞0.4 U/kg。该研究证实2型糖尿病每日1次给药，使用持续葡萄糖监测滴定至相同的FPG，无论是滴定过程中还是滴定后的24 h血糖反应无区别，而且两者的平均剂量无区别。为了观察长效胰岛素的安全性，Wiesli等［19］做了一项研究，睡前(22:45)注射长效胰岛素，但是患者次日不吃早餐和午餐，持续监测血糖变化。结果发现睡前注射NPH、地特胰岛素或甘精胰岛素，第2天清晨FPG＜7 mmol/L，NPH平均剂量为(29±10)U，地特胰岛素为(33±13)U，甘精胰岛素为(32±12)U。从8:00～16:00无症状性低血糖，NPH的血糖浓度略低于地特胰岛素和甘精胰岛素。Tschritter等［20］比较了地特胰岛素和人胰岛素在低血糖过程中对于低血糖症状的知晓度和激素的改变，在12例健康者使用200 min低血糖钳夹，结果发现在血糖为3 mmol/L和2.3 mmol/L时地特胰岛素的总症状指数高于人胰岛素，而且地特胰岛素组出汗者增加更早更快。但是在低血糖过程中两者分泌的可的松、去甲肾上腺素、肾上腺素、胰高糖素、乳酸和游离脂肪酸无差异，且两者认知功能无区别。

Blonde等［21］研究综合了各个治疗达标研究的经验，胰岛素初始治疗的患者每日1次使用地特胰岛素进行血糖控制，同时应用303公式自我调整胰岛素剂量。大多数患者达到HbA1c＜7%的目标，并且大多数患者没有出现体质量增加。研究结束时两组(FPG 目标值4.4～6.1 mmol/L 和 FPG 目标值3.9～5.0 mmol/L)剂量分别为 0.51 U/kg 和 0.57 U/kg，两组低血糖发生率低(分别为5.27和7.73件/年)，仅3.9～5.0 mmol/L组报道1例重度低血糖事件。

3 分子安全性

最近甘精胰岛素和癌症风险性的关系尚存在争议，所以对于地特胰岛素是否具有癌症风险更多人予以关注。Shukla等［22］研究了普通胰岛素和四种被批准用于临床治疗的胰岛素类似物诱导的与细胞增殖相关的信号途径。良性和恶性乳腺细胞显示出不同的胰岛素受体和胰岛素样生长因子1受体(insulinlike growth factor-1，IGF-1R)的表达方向。甘精胰岛素刺激乳腺癌细胞(MCF7)的生长，它显示出高IGF-1R/IR比率，刺激细胞生长的浓度为0.3 nmol/L，而人胰岛素和其他胰岛素类似物(诺和锐、赖脯胰岛素、地特胰岛素)刺激细胞生长在1.5～15 nmol/L浓度。而对于MCF10A细胞的生长刺激，甘精胰岛素和其他胰岛素类似物相似，均显示低IGF-1R/IR比率。甘精胰岛素对于MCF细胞的生长刺激是由于IGF-1R的激活和有丝分裂原激活蛋白激酶途径的激活，而人胰岛素和其他胰岛素类似物主要是激活IR和磷酸酰肌醇-3-激酶/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶途径。Mayor等［23］选取31例1型糖尿病患者，应用甘精胰岛素，地特胰岛素或NPH治疗，进行交叉实验，治疗1周以上，取患者血清标本，用MCF7在含10%患者血清的培养液中孵育72 h后发现其促细胞增殖作用有明显差异。甘精胰岛素是人胰岛素的1.11倍，而地特胰岛素是0.99倍。其结果显示甘精胰岛素和人胰岛素或地特胰岛素相比有轻微的促有丝分裂作用，而地特胰岛素没有。地特胰岛素在与胰岛素受体结合时间比人胰岛素短，在与IGF-1R亲和力方面与人胰岛素相似，因此地特胰岛素促进癌组织生长的可能性相对较小。Dejgaard等［24］做了一项荟萃研究，了解使用地特胰岛素是否会增加肿瘤的风险。此荟萃分析入选8693例1型或2型糖尿病，随机对照为期至少12周的实验，用于比较地特胰岛素、NPH及甘精胰岛素。对地特胰岛素和NPH组以及地特胰岛素和甘精胰岛素组分别进行了单独分析。采用优势比评估NPH治疗组和地特胰岛素治疗组间的肿瘤确诊率，统计学差异＞1，支持地特胰岛素治疗组，与地特治疗组相比，NPH治疗组具有高于两倍的肿瘤发生率;而地特胰岛素和甘精胰岛素对比治疗组肿瘤发生率无明显统计学差异，但是数据更支持地特胰岛素治疗组。基于此研究的数据，虽然不可能得出明确结论证明胰岛素类似物会增加癌症的风险，但是对正在备受争议的关于基础胰岛素类似治疗的临床安全性提供了新信息。基于现有的有关地特胰岛素与IGF-1R结合的体外研究结果以及从胰岛素受体解离的特点分析，与其他长效基础胰岛素相比，地特胰岛素并没有增加癌症的发病率。但有研究却给了不同的结果，Weinstein等［25］研究了两个长效胰岛素类似物(甘精胰岛素和地特胰岛素)和两个短效类似物(赖脯胰岛素和诺和锐)对体外培养的肿瘤细胞系是否会表现出IGF-1的典型性，并且与IGF-1和普通人胰岛素进行了比较。结肠癌大肠癌(HCT-116)，前列腺癌(PC-3)和MCF-7细胞株分别用胰岛素、IGF-1和胰岛素类似物进行孵育，分别用细胞计数和荧光激活细胞分选仪分析促增殖活性和抗凋亡活性。此外，用WETHERN印迹来识别由这些类似物激活的信号因子。结果发现，甘精胰岛素、地特胰岛素和赖脯胰岛素均表现出类似于IGF-1的促增殖活性，而胰岛素并没有促进细胞增殖。此外，甘精胰岛素和地特胰岛素表现出类似于IGF-1的抗凋亡活性。甘精胰岛素与胰岛素和IGF-1类似，可以同时诱导细胞外调节蛋白激酶和蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶的磷酸化，表明此类似物能同时激活丝裂原活化蛋白激酶和磷酸酰肌醇-3-激酶/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶信号转导路径。此外，甘精胰岛素还能同时诱导IR和IGF-1R的磷酸化。与普通人胰岛素相比，甘精胰岛素、地特胰岛素和赖脯胰岛素在体外多个肿瘤细胞系中均表现出了促增殖和抗凋亡活性。这些活性与IGF-1的活性非常相似，IGF-1是参与癌症诱导和进展的一种生长因子。胰岛素没有IGF-1活性，但是介导胰岛素类似物这些活性的具体受体仍有待确定。这项研究的数据表明，长效胰岛素类似物(甘精胰岛素、地特胰岛素)和短效速效类似物(赖脯胰岛素和诺和锐)不像普通的人类胰岛素，对多个体外肿瘤细胞系均表现出类似于IGF-1的促增殖和抗凋亡活性。而IGF-1参与了癌症的诱导和进展，已经得到确认。关于胰岛素类似物诱导的信号转导途径以及这些合成激素对细胞生理学影响的评估需要进一步研究。所以在临床方面，对这些胰岛素类似物的长期应用的潜在影响仍需要谨慎而细心的后续研究。

4 结语

地特胰岛素是一种新型的基础胰岛素类似物，其独特的生物结构使其缓慢进入血液循环到达靶组织，发挥长效降糖的机制，临床具有更好的疗效和安全性，减少低血糖的发生，减少体质量的增加，延迟糖尿病并发症的发生，降低并发症的发生率。很多研究证实它不会增加肿瘤风险，但是胰岛素类似物长期应用的安全性尚需大规模的研究。

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