恶性胸腔积液的腔内灌注治疗进展

叶 盛(综述)，施一峰，汪 诚(审校)

(南京明基医院呼吸内科，南京医科大学附属医院，南京210019)

恶性肿瘤患者继发胸腔积液往往提示肿瘤病灶的播散、病情的进展，其中位生存期仅为 3～12 个月［1］。在一项有859例恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)患者参与的国际性的调查研究中，研究人员发现，患者普遍对目前可供选择的治疗手段并不满意［2］。究其原因，如胸腔穿刺抽液，其对于胸腔积液患者呼吸困难的缓解，虽然见效快，但术后30 d的复发率却高达 98%［3］。应用滑石粉作为胸膜硬化剂，虽然有高达90%的成功率［1］，但大部分患者在术后胸痛明显，一些患者可有显著的低氧血症，并且1%～9%的患者可出现致死性的呼吸衰竭［4］。

几十年来，对MPE治疗的研究始终着眼于更有效的胸膜硬化剂或胸腔引流技术，但遗憾的是，在20世纪30年代出现的以滑石粉为主的胸膜固定术仍然是目前主要的治疗手段［2］。随着对MPE发病机制及病理生理学研究的深入，基于上述机制来制订或改良相应的治疗策略，对于伴有胸腔积液的恶性肿瘤患者，不失为一种有效的治疗选择［5］。

1 胸膜硬化剂腔内灌注

Marchi等［6］对中南美洲2500名专业医务人员关于MPE治疗方案进行问卷调查，其中有效问卷为915份。该项调查显示，在传统胸膜硬化剂的选择中，目前首选仍为灭菌滑石粉，而胸痛及发热为其术后最常见的不良反应，并且有14%的参与调查的医务人员报告在其经治的患者中有并发术后脓胸，因此，以滑石粉胸腔内灌注为基础的胸膜固定术的改良，就显得尤为重要。

胸膜固定术的成功与否和影像学证实的胸腔积液的排空及肺的复张具有较高相关性［1］，而对于有大量MPE的患者，Antunes等［1］认为，每次引流量应不高于1.5 L，并且在患者出现胸部不适、持续性咳嗽及血管迷走神经反射症状时，应立即停止引流。上述观点的产生是人们通常认为一次性过多的胸腔积液引流，会显著增加复张性肺水肿的风险，而Feller-Kopman等［7］研究却发现，胸腔引流量并不是导致复张性肺水肿的决定性因素，胸膜腔内压力的变化才是继发上述并发症的关键环节。

基于此观点，Reddy等［8］提出对于复发的MPE患者，可以予以快速胸膜固定术，有30例预期生存期＞30 d的复发MPE患者参与了该治疗技术研究。患者在胸腔镜下彻底引流出胸腔内积液后，灌注5 g灭菌滑石粉，同时置入胸腔引流管(tunneled pleural catheters，TPC)及连接有-20 cm H2O压力胸腔引流瓶的24F胸管。通常在术后24 h，胸腔内气体可吸收，并拔除胸管，保留TPC每日引流胸腔积液，在胸腔积液引流量＜150 mL/d时，行胸部X线检查评估患者病情，若胸腔积液基本吸收，拔除TPC，反之，则经TPC注入组织纤维蛋白酶原激活剂，重复行TPC胸腔积液引流。拔除TPC后，患者随访6个月，研究发现，行该快速胸膜固定术治疗的MPE患者，住院时间为(3.19 d ±3.04)d，TPC 的保留时间为(16.65 d±30.8)d，所有患者术后都有显著的呼吸困难症状及PS评分改善，术中及术后未有明显的不良反应，仅有1例患者术后继发脓胸，需要接受抗感染药物治疗。

该改良的胸膜固定术较传统的方法降低了MPE患者的住院时间［9］及 TPC 的保留时间［10］，这对于本身仅有较短生存预期的MPE患者改善其终末期生活质量有较大意义。鉴于该临床研究入组患者数量较少，还需要大样本的随机对照研究来论证该改良技术的有效性及相应并发症的发生率。

2 抗肿瘤药物腔内灌注

与传统的胸膜固定剂相比，胸腔内局部灌注抗肿瘤药物，不仅有助于局部胸腔积液的控制，也对原发性的恶性肿瘤病灶有潜在的治疗价值［11］。而顺铂是目前临床常用的细胞周期非特异性广谱抗肿瘤药物，具有良好的水溶性，可局部或全身用药，特别是局部用药时能在局部维持较高浓度［12］，因此，以顺铂为基础的胸腔内局部化疗使用广泛，并且安全、有效［11］。胸腔内局部灌注的治疗策略包括单用顺铂或卡铂，或者顺铂联合阿糖胞苷、顺铂联合伊立替康、顺铂联合重组人p53腺病毒、顺铂联合局部热疗等，临床治疗有效率报告不一，但多在42.9%～82.35%［11-16］。

铂类和不同种类的化疗药物在MPE治疗中的联合应用研究开展广泛，由于各种研究对于治疗有效性的判断标准及患者肿瘤类型的构成不同，较难准确比较各种方法的优劣。整体而言，铂类等化疗药物的有效性仍逊于传统的胸膜硬化剂。并且，胸腔内局部注射抗肿瘤药物控制胸腔积液的机制，具体是通过其对局部肿瘤细胞的细胞毒性，或是其继发的胸膜硬化作用，目前仍不清楚［17］。

Seto等［17］予以胸腔内灌注低张性顺铂溶液来治疗80例非小细胞肺癌的胸腔积液。25 mg顺铂溶于500 mL蒸馏水中配制成低张性顺铂溶液，接受治疗的患者均无化疗禁忌证，并且予以胸腔闭式引流后肺组织复张良好，PS评分＜2分。胸腔内药物灌注后，夹闭胸管1 h，后在10～15 cm H2O负压下持续胸腔闭式引流，直至每日引流量＜200 mL后拔除引流导管。对MPE控制的整体有效率约为83%，与胸膜硬化剂治疗疗效相当，主要不良反应包括恶心(4%)、呕吐(3%)、呼吸困难(1%)及脓胸(1%)。Yokouchi等［18］、Tsubouchi等［19］也基于各自研究同样认为，低张性顺铂局部灌注治疗肺癌相关MPE患者，对于其控制胸腔积液量、缓解呼吸困难及改善患者生活质量疗效确切。

与传统的胸腔内灌注铂类药物相比，Seto等［17］仅调整了传统的顺铂溶剂生理盐水为蒸馏水，而对MPE的治疗疗效却显著提高。体外试验研究显示，低张性顺铂较等张性顺铂及单用蒸馏水对肿瘤细胞的抗肿瘤作用更强，据此，推测铂类药物治疗MPE的作用机制可能更倾向于其抗肿瘤作用。Kubo等［20］应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者胸腔积液展开研究。对于非小细胞肺癌的MPE患者，在予以口服吉非替尼治疗同时，单纯行胸腔闭式引流胸腔积液，治疗后12 d拔除胸管，患者MPE吸收并维持2个月以上，患者PS评分由治疗前的3分下降为2分，生活质量得以改善。研究人员在患者的胸腔积液中连续采样观察，治疗后4 h起即发现恶性肿瘤细胞的程序性死亡，这进一步支持抗肿瘤药物利用其抗肿瘤机制在MPE的治疗过程中发挥主要作用的观点。

3 非抗肿瘤药物腔内灌注

免疫及生物制剂在MPE治疗中的应用日益广泛，在日本，溶血性链球菌的提取物OK-432已被广泛使用［21］。Miyanaqa 等［22］比较了胸腔内局部灌注OK-432、博来霉素以及顺铂联合依托泊苷在未经治疗的非小细胞肺癌继发胸腔积液患者中的疗效，考察的主要终点事件是患者的胸腔积液无进展生存率，研究显示三组之间并无显著性差异，OK-432由于其胸腔积液无进展生存时间最长，并且较低的全身毒性，可以作为胸膜固定术的标准制剂。

OK-432的胸腔内局部灌注，仍需要引流胸腔积液量至＜300 mL/d，及经证实的肺复张［21-23］。Shimizu等［23］研究发现，OK-432对MPE患者的治疗疗效与患者胸腔积液中淋巴细胞比率相关，淋巴细胞比率高者对OK-432治疗疗效较好。由于OK-432能激活淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等释放细胞因子，如白细胞介素2、白细胞介素8、白细胞介素12以及干扰素γ，因此，增强的免疫活性所产生的抗肿瘤作用也可能为OK-432治疗MPE的机制之一。

胸膜腔内继发的细菌感染常常导致壁层及脏层胸膜的粘连，据此机制，Rahman等［4］应用革兰阳性菌胞壁提取物脂磷壁酸T于MPE患者，以期该抗原诱导的胸膜炎性反应能形成有效的胸膜固定。该由14个MPE患者参与的小样本Ⅰ期临床试验显示，该制剂有效给药剂量区间为750～1500 μg，中毒剂量为3000 μg，接受有效治疗量的患者中有85%的患者，其MPE得以控制，维持1个月未见进展，并且，与传统的胸膜硬化剂如滑石粉等相比，该生物制剂毒性作用亦较温和。此项小规模的临床研究为改善MPE的疗效提供了可能，但仍需要和滑石粉等胸膜硬化剂治疗的大规模随机对照研究，来进一步证实该生物制剂的有效性及安全性。

随着对MPE产生机制的研究深入，发现肺腺癌细胞内的核因子κB活性与肺癌相关胸腔积液特异性较高，较高的核因子κB活性，会增加其相应基因产物，如肿瘤坏死因子等的表达，这促进了肺腺癌相关的胸腔积液的形成［24-25］。Psallidas等［5］通过建立肺腺癌相关胸腔积液的动物模型，予以低浓度的硼替佐米100 μg/L胸腔内灌注来抑制核因子κB活性。动物实验结果显示该靶向基因药物显著限制了MPE的形成。考虑到目前现有的治疗措施对恶性肿瘤继发胸腔积液的治疗疗效并不令人满意，该针对肺腺癌胸腔积液相关基因的靶向治疗措施对人类MPE的实验研究，仍然值得期待。

4 结语

大约1/7的恶性肿瘤患者最终都会合并胸腔积液［5］，其预期生存期通常仅有数月。因此，对于继发有胸腔积液的恶性肿瘤患者，临床治疗的主要目的在于有效地控制患者呼吸困难的症状，尽可能缩短患者住院治疗及胸腔闭式引流时间，减少复发。对MPE的发生机制更为透彻的认识，是寻找到更为有效的干预措施，乃至改善患者终末期生活质量的重要途径，也应是MPE治疗获得突破的关键所在。

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