MMP-11在肿瘤中的研究进展

徐大方(综述)，陈 平(审校)

(江苏省苏北人民医院胃肠外科，江苏扬州225000)

近年来人们对基质金属蛋白酶(matrix metallproteinase，MMP)家族与肿瘤关系的研究逐渐增多。在研究中发现，其与肿瘤浸润转移密切相关，参与肿瘤发生、发展的各个环节，MMP-11作为该家族的一员在肿瘤发生、发展中的作用逐渐被重视，特别是在消化道肿瘤中的作用。现就MMP-11在消化道肿瘤中的研究进展予以综述。

1 MMPs概述

MMPs是一组依赖于Zn2+能降解细胞外基质的内肽酶家族，参与许多生理病理发生的过程，如基质降解、组织结构重塑、炎性反应、肿瘤转移等［1］。MMPs最早是由 Gross和 Lapiere［2］在1962 年研究蝌蚪尾巴自动吸收机制时发现的。目前发现有超过25个家族成员，根据结构域和底物的不同可以分为5大类:①胶原酶。主要水解Ⅰ和Ⅲ型胶原。②明胶酶。主要降解Ⅳ型胶原和层粘连蛋白。③间质溶解素。主要降解Ⅲ、Ⅳ型胶原和基质中的蛋白多糖、糖蛋白。④膜型金属蛋白酶。作用是激活其他MMPs，并降解细胞外基质。⑤其他分泌型MMP，如MMP-12在巨噬细胞中表达，对该细胞迁移发挥作用，能消化弹性蛋白。

2 MMP-11的生物特性与功能

MMP-11是MMP家族中发现的第11个成员，又称间质溶素3，最早在乳腺癌中被发现，定位于染色体22q11.23，相对分子质量约为55×103。MMP主要是通过催化丝氨酸蛋白酶抑制剂，如α1抗胰蛋白酶或胰岛素样生长因子结合蛋白1的降解来促进细胞外基质的降解，但不能降解所有的细胞外基质。另外，其他MMP主要是通过分泌无活性的酶原，而MMP-11主要是分泌相对分子质量为45×103的活性酶［3］。结合的底物不同，也显示了MMP-11可能区别于家族内其他成员的作用机制。在目前的研究中发现MMP-11在肿瘤浸润转移中发挥重要作用，而可能的原因与其抗细胞凋亡，促进增殖和具有组织重塑功能有关。

3 MMP-11与肿瘤的关系

3.1 乳腺癌 Basset等［4］最早发现MMP-11在进展期乳腺癌患者间质纤维细胞中表达，临床上如在乳腺原位癌检测到其表达，则提示有发展成浸润性癌的可能，并提出其可能是一个新型的乳腺癌标志物。覃宇周等［5］通过免疫组化对76例有完整随访资料的早期乳腺癌患者乳腺癌组织中MMP-11、雌激素受体、孕激素受体及人类表皮生长因子受体2的表达进行检测，结果发现MMP-11在乳腺癌组织中的阳性率为68.42%。MMP-11的表达与肿瘤病理类型、患者年龄、孕激素受体及人类表皮生长因子受体2的表达无关，而与绝经状态、雌激素受体相关。Schuetz等［6］通过配对分析9例乳腺原位癌和浸润性癌，认为MMP-11是乳腺癌浸润相关基因之一。这些实验结果印证了MMP-11在肿瘤肿瘤的过表达与乳腺肿瘤的发生、发展有重要关系［7］。

3.2 耳鼻喉和口腔肿瘤 段世红等［8］用免疫组化的方法检测50例鼻咽癌患者和15例癌旁患者组织中MMP-11的表达发现，癌组织中MMP-11的表达明显高于癌旁组织(84%vs 20%)，两组比较差异有统计学意义，在T3和T4分期中的阳性率高于T1、T2分期组，在淋巴转移组中超过无淋巴转移组，临床资料中Ⅲ～Ⅳ期表达高于Ⅰ～Ⅱ期。整个实验证明了MMP-11与鼻咽癌的转移浸润密切相关，在病程进展中有重要作用。段世宏等［9］用同样的方法检测63例喉癌患者MMP-11的表达，反转录-聚合酶链反应检测Mrna的表达，得到相似结果，同时得出高表达的患者易发生淋巴转移。Munck-Wikland等［10］在研究侵袭性喉癌和喉发育不良时发现，肿瘤发生、发展与MMP-11的表达具有一致性，而喉癌中MMP-11阳性与MMP-11阴性相比具有显著的DNA畸变，因此MMP-11阳性的肿瘤应为高度恶性。从这些实验结果分析可以证实MMP-11在喉癌鼻咽癌发生、发展中有重要的作用，与肿瘤的恶性程度及肿瘤浸润转移密切相关。在与咽喉联系紧密的口腔肿瘤的发生中，MMP-11可能也扮演着重要角色，它的增高与口腔肿瘤的发生具有一定联系［11］。

3.3 消化道肿瘤 严东等［12］采用反转录-聚合酶链反应及酶联免疫技术检测163例胃癌患者血清中MMP-11 mRNA及蛋白表达情况，实验结果表明MMP-11 mRNA在正常人群中表达的阳性率为5%，而在胃癌患者外周血清中阳性表达率(68.4%)高于正常人群，MMP-11蛋白在胃癌患者外周血清中表达量高于正常人群［(44±27)μg/L vs(3±3)μg/L］，130例胃癌患者中根治术后辅助治疗未见复发30例，术后复和(或)转移的胃癌患者30例，复发、转移组血清MMP-11的表达量为(51±27)μg/L，术后未见复发、转移的胃癌患者血清MMP-11的表达量为(27±28)μg/L，两组患者外周血清 MMP-11 mRNA表达差异与蛋白水平一致，推测其可能作为胃癌诊断、复发、转移的分子标志物。Deng等［13］通过质粒转染的方法证实MMP-11在胃癌中参与肿瘤细胞的增殖和肿瘤的发展。而Zhao等［14］通过反转录-聚合酶链反应的方法检测40例胃癌组织和相应40例正常组织中mRNA的表达，免疫组化方法检测436例胃癌组织和92例正常组织的蛋白表达，结果证实MMP-11 mRNA和蛋白水平在胃癌组织中均呈现出高表达，在进展期的胃癌患者组织中表达更加明显。而且与胰岛素样生长因子1存在相关性。徐宝国等［15］对胃癌肝转移病例的研究表明MMP-11的高表达可能与胃癌浸润转移，特别是肝转移的行为相关。Jones等［16］在研究中发现，胰腺癌组织中MMP-11的表达明显高于正常对照组，MMP-11的表达与肿瘤分化、大小无关，与有无淋巴结转移相关，高表达MMP-11的肿瘤易发生淋巴结转移。同时有文献报道在食管癌中MMP-10、MMP-11的表达与肿瘤组织的大小及侵袭转移有关［17-18］。Sharma 等［19］则首次提出食管鳞状细胞癌肿瘤细胞中出现MMP-11阳性，且其组织抑制因子2阴性表达，预示着预后差。

3.4 肾癌 王医术等［20］在探讨肾细胞癌细胞增殖活性和血管生成的关系研究中运用免疫组织化学染色方法检测32例肾细胞癌组织中MMP-11基因的表达，结果发现MMP-11在癌细胞中呈阳性表达，在癌栓中亦呈强阳性表达，而且通过对第Ⅷ因子相关抗原、平滑肌肌动蛋白和增殖细胞核抗原的表达检测后证实MMP-11在肾细胞癌增殖活性和血管生成方面均有重要作用。

3.5 卵巢肿瘤 在与女性生育功能息息相关的卵巢组织发生的肿瘤也与MMP-11密切相关，Perigny等［21］采用免疫组化方法检测卵巢癌中MMP-11的表达时发现其与患者预后及死亡相关。

4 结语

肿瘤的浸润与转移是判断肿瘤生物学行为的最重要指标，也是肿瘤致命性危害的根源。MMP家族作为参与肿瘤转移浸润的重要因子在肿瘤发生、发展转移中发挥着重要作用，而MMP-11作为其中的一员，通过检测各种肿瘤组织、淋巴结、血清中MMP-11的表达，对其肿瘤生物学特征进行前瞻性判断和作为有参考意义的预后指标均有重要作用。随着研究的深入，越来越多的实验结果证实其与多种肿瘤浸润转移具有相关性，但是完整的发生机制尚未证实，如果能够完全剖析其导致浸润转移的机制将会是肿瘤学发展的重要里程碑，当然也需要更加深入的研究探索。

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