环境烟草烟雾与儿童哮喘

杨 龑(综述)，潘家华(审校)

(1.安徽医科大学附属省立医院儿科，合肥230001;2.庐江县人民医院儿科，安徽庐江231500)

支气管哮喘已是目前全球最常见的慢性疾病之一，而且近20年来全球范围内哮喘发病率和严重程度逐年提高，尤其是儿童［1］。但其原因尚不清楚，卫生假说认为与生命早期微生物感染暴露减少［2］和环境中作为危险因素的污染物的增多有关。近年来，随着成人吸烟率的上升，环境烟草烟雾(environmental tabacco smoke，ETS)作为室内空气污染的主要来源，被认为是哮喘发病中一个重要环境因素。由于空气的稀释作用，ETS中多数成分的浓度低于主流烟雾，但是由于侧流烟雾在较低的温度条件下产生，一些致癌物和毒性物质生成的侧流烟雾要比主流烟雾高，所以，一定程度上被动吸烟者所受到的烟草危害比主动吸烟者更加严重。相对于成人，儿童暴露于ETS中的危害更大。由于儿童正处于发育期，器官组织发育不完善，神经内分泌系统和免疫系统还不稳定，在抵抗能力和代谢能力上都不如成人，另外在相同的外暴露条件下，儿童单位体质量的换气率相对较高，会吸入较多的ETS［3］;儿童对环境烟草烟雾的危害没有清醒的认识，很少会主动采取回避预防措施［4］。ETS不但可以增加哮喘的患病率，而且可导致哮喘患者肺功能下降，增加哮喘严重程度，降低哮喘患者对治疗的反应。现就ETS对于儿童哮喘的发生、发展、治疗的影响及可能机制进行阐述。

1 ETS与儿童哮喘的发生

1.1 不同时期的影响 不同时期的ETS暴露对儿童哮喘发生的影响不同。母孕期及出生后的ETS暴露可增加发展为哮喘的危险［5］。大部分学者认为，妊娠期ETS暴露对儿童哮喘的影响更大，妊娠期吸烟的母亲，其子女在出生后更容易罹患呼吸系统疾病。一项大样本荟萃分析研究［6］的调查对象包括12个国家5万多儿童，涵盖了妊娠期、出生后2年以及调查当时3个时期的ETS暴露情况，结果提示妊娠期ETS暴露作为一个独立危险因素，严重影响胎儿出生后呼吸系统疾病的发病率。另有一项研究［7］发现:妊娠期ETS暴露与儿童哮喘的发病明显相关，且与妊娠期母亲吸烟量呈正相关(＜10支/d，OR 为1.25;＞10支/d，OR 为1.36)。

1.2 不同吸烟者的影响 家庭中不同吸烟者对于儿童哮喘发生的影响强度不同。大量临床研究证实，相对于其他家庭成员的吸烟行为，母亲的吸烟行为要比家庭其他成员吸烟对孩子造成的影响更大［8］，与儿童哮喘的发生、发展具有更大的相关性，提示母亲妊娠期的吸烟行为与出生后ETS暴露相比，对儿童哮喘的发生、发展的影响更为重要。另一项研究结果证实，随着家庭中吸烟者的增多，儿童发生喘息的风险也随之增加。当家庭成员中有一人吸烟时，儿童发生喘息风险的OR为1.2(95%可信区间1.0～1.4)，而当家庭成员中有两个人吸烟时，喘息风险的OR则上升为1.4(95%可信区间1.2～1.4)［9］。

2 ETS与儿童哮喘的发展

在ETS的研究中，有多项研究结果证明ETS可以增加儿童哮喘患病率［10］。对85项研究的荟萃分析结果显示，ETS可使儿童哮喘患病率增加21%～37%。不仅如此，对已经诊断为哮喘的儿童，ETS暴露还会对哮喘的控制产生不良影响，可加重哮喘病情，引起哮喘急性加重、降低哮喘控制水平，增加急性发作及急诊就诊次数、住院率和误课时间，加重哮喘患者的负担。甚至头发中的尼古丁水平也与哮喘患者住院的危险性明显正相关［11］。因此，对于儿童，减少ETS暴露可以降低哮喘患病的风险，而哮喘患儿更应该避免烟草暴露，有利于控制哮喘。

ETS可改变多种药物的药动学和药效学特性，可诱导一些药物代谢酶的产生，还可改变药物的清除率，因此需调整药物的剂量，从而使哮喘的治疗受到严重影响。近期研究表明，ETS暴露可以降低哮喘患者对吸入和口服糖皮质激素(glucocorticoid，GC)的治疗效果，因此哮喘患者不易控制病情［12］。2009年全球哮喘防治创议(global initiative for asthma，GINA)也指出，ETS不仅使肺功能降低，同时降低患者对GC的敏感性，并增加难治性哮喘的发生概率。值得注意的是，ETS对哮喘治疗产生的影响可能是可逆的，减少哮喘患儿的ETS暴露能够大大提高哮喘的治疗效果。有研究表明减少哮喘患儿ETS暴露，能够使急诊就诊的次数、住院次数、缺课天数、急救药物使用次数均随之下降，儿童哮喘较能得到更好的控制［13］。对慢性哮喘患者的研究发现，戒烟后可以部分恢复哮喘患者对GC治疗的敏感性。

此外，ETS可诱导细胞色素P450家族中酶的表达，使茶碱清除增加58%～100%，致茶碱半衰期较不吸烟者降低50%，ETS暴露的哮喘儿童体内茶碱清除率增加51%。ETS对于其他抗哮喘药物，如白三烯调节剂和β受体激动剂等的影响研究尚少。

3 ETS与儿童哮喘发生、发展的可能机制

3.1 ETS与哮喘发生的可能机制 研究认为［14］哮喘是一种免疫缺陷导致的变态反应性疾病，本质特征是多种细胞参与的呼吸道慢性炎症，随病程延长可产生呼吸道不可逆性缩窄和呼吸道重构，ETS使哮喘本来就复杂病理生理过程更加复杂。

3.1.1 ETS与免疫异常 多因素作用引起辅助性T细胞1(Th1)/辅助性T细胞2(Th2)亚群比例失衡贯穿于哮喘的各个阶段。树突状细胞被认为是目前发现的功能最强的专职性抗原呈递细胞，它不仅能促进初始T细胞的分化，而且可以活化CD4+T细胞及细胞毒性T淋巴细胞，在Th1/Th2偏移中起关键作用。近几年的研究表明［15］:树突状细胞在变应性哮喘炎症链式反应中是一个处于更上游的始动因子，与哮喘病理中多种炎性细胞，如辅助性T细胞、上皮细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞等关系密切。ETS不仅影响树突状细胞的数量，而且对树突状细胞分泌的细胞因子也有作用。有研究发现，香烟水溶物可以抑制IL-12的产生而促进IL-10的释放［16］。另外，ETS可能通过增加GATA-3蛋白和mRNA表达，同时抑制T-bet蛋白和mRNA表达，进而促进Th1/Th2偏移，在哮喘呼吸道炎症及呼吸道重塑的形成中扮演着重要角色，此为ETS加重哮喘的免疫学机制之一。

3.1.2 ETS与细胞凋亡 脂质过氧化作用主要是指在多不饱和脂肪酸(PUFA)中发生的一种自由基链式反应，被认为是许多损伤的起点过程。在正常生理状态下，机体内存在抗氧化酶系统可清除有害自由基，从而起到保护细胞膜及重要蛋白质结构和功能完整的作用。ETS中含有大量活性自由基，它们是高度不稳定的物质，可使细胞膜产生脂质过氧化作用，从而减弱细胞膜的功能，使细胞膜受体及膜表面的酶灭活，并增加组织通透性，而现在已知大量的膜受体及信号转导通路均受细胞膜氧化状态的影响。活性氧还可以使细胞DNA发生断裂，通过共价结合蛋白来改变其活性或功能，并参与呼吸道重构。ETS中的多环芳烃，经细胞色素P450活化成亲电子化合物，也可攻击DNA，形成共价的DNA复合物，引起DNA碱基错配。DNA单链或双链断裂，导致DNA损伤。损伤的DNA可以上调损伤细胞内p53蛋白含量，引发细胞生长停滞和细胞凋亡。

3.1.3 ETS与神经机制 研究发现神经机制在哮喘的发病中亦起着至关重要的作用。其中非肾上腺素能非胆碱能神经释放的某些神经肽可以引起神经源性炎性反应，起到放大免疫性炎症的作用，而参与哮喘的发病。由支气管肺C纤维兴奋导致其含有的神经肽的释放引起的神经源性炎症，可能在咳嗽敏感性改变以及咳嗽发病中起重要作用［17］。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)是迄今为止发现的具有最强的舒张血管活性的神经肽，其广泛存在于呼吸道神经内分泌细胞和无髓感觉神经纤维末梢中，具有广泛的生物学效应，有保护血管内皮细胞［18］、抑制平滑肌细胞增殖等作用。研究发现，慢性ETS暴露可使豚鼠支气管组织中CGRP含量增加。推测可能的机制:ETS作为一种化学刺激，可以使呼吸道上皮细胞脱落，暴露上皮下的感觉神经末梢，通过辣椒素介导，使CGRP释放增加;ETS还可以减少呼吸道内上皮细胞产生的中性内切酶，降低其活性，因而减少CGRP的降解，导致呼吸道内CGRP的堆积。从而更加放大其所致的神经源性炎症作用。

3.1.4 ETS与基因易感性 哮喘的发病机制复杂，目前认为哮喘是一种由环境因素和遗传因素相互作用而形成的多基因遗传病，其中遗传度占48%～79%［19］。一些研究证实了基因型、ETS与哮喘之间的相关性，尤其是已知哮喘易患基因暴露于环境因素时对哮喘表型的影响［20］。谷胱甘肽 S转移酶(glutathione S transferase，GST)的一些基因亚型参与烟草烟雾的去毒作用过程。这些特定的基因亚型能够增加ETS暴露儿童发生哮喘的风险性，同时可导致更加严重的哮喘症状［21］。有研究显示，GSTM1基因型及母亲孕期吸烟对儿童哮喘的发生有影响。在缺失GSTM1基因亚型的儿童中，母源性的宫内烟草暴露会使早发型哮喘发生的风险增加，且会使其因哮喘发作到急诊就诊的次数增多。另一项研究证实存在GSTP1基因，特别是存在GSTP1Val105等位基因的儿童，更易出现哮喘及喘息症状。如存在GSTP1基因同时暴露于ETS中，则会使ETS对于哮喘发生及发展的不良影响更为剧烈［21］。β2肾上腺素受体(β2-adenergic receptor，β2AR-16)基因是目前受到广泛关注的哮喘候选基因，其基因编码区的常见非同义单核苷酸多态性，即46位上的A突变为G，导致16位上精氨酸(argnine，Arg)突变为甘氨酸(glycine，Gly)［22］，而β2AR-16的基因多态性可能影响哮喘的临床表现型和激动剂引发的支气管舒张反应性。可能由于体内儿茶酚胺的长期作用，携有Gly-16基因型的β2AR下调，支气管平滑肌细受体数量下降，加之外源性刺激物(如ETS)使受体数目进一步下降，功能受损。但是受体数量的下调，功能的下降将降低吸烟损害的空间。ETS与β2AR-16位点多态性的交互作用可对哮喘产生不利影响，可明显增加Arg/Arg基因型易感人群发生哮喘的危险性，对β2AR-16位点多态性造成的FEV1%下降具有协同损伤作用。血清类黏蛋白1样蛋白3基因是目前与哮喘关联证据最充分的基因。Bouzigon等［23］发现17q21座位的几个单核苷酸多态性标志物能够增加早发型哮喘(发病年龄＜4岁)的发病危险，并且当有ETS暴露时，这种危险会进一步增加。

3.2 ETS与GC治疗的可能机制 GC是治疗哮喘最有效的药物，主要作用机制可能是:GC与细胞质中的糖皮质激素受体(glucocorticoids receptor，GR)结合后，GR与热休克蛋白90(HSP90)解离并被快速乙酰化，转移至细胞核内，但只有去乙酰化状态的GR才能与p65-NF-κB复合体中的p65蛋白相结合。乙酰化的GR通过募集组蛋白去乙酰化酶2导致GR去乙酰化，去乙酰化后的GR-GC复合体与p65-NF-κB复合体相互作用，逆转当前位点组蛋白乙酰化状态，抑制NF-κB转录活性而表现出抑制相关炎症基因表达的作用［24］。正常情况下，胞质中的GR与HSP90形成复合体共同存在，而GC的作用可以通过HSP90来调节，如果HSP90被乙酰化，可以使GR-HSP90的结合状态发生改变，导致GR结合力及核转移能力下降，由此可导致对激素的反应力下降至原来的1/100，HSP90的功能受组蛋白去乙酰化酶6的调控［25］。ETS中含有大量的外源性氧化剂，可以通过激活前炎性转录因子活化蛋白1及NF-κB激发炎性反应［26］，从而减弱GC的治疗作用。

关于脱离ETS后可以部分恢复哮喘患者对激素治疗的敏感性，其原因推测为ETS对哮喘患者呼吸道炎症的影响可能具有可逆性。另外一种解释是，接触ETS前哮喘患者的呼吸道炎症是以嗜酸细胞为主，脱离ETS后对激素治疗的部分敏感性并不代表其对激素敏感性的恢复，而是反映了部分不可逆的激素抗炎作用的丢失。

3.3 ETS与茶碱治疗的可能机制 茶碱可明显提高GC诱导的组蛋白去乙酰基转移酶(histone decaetylase，HDAC)活性，可增加GC的抗炎效果，减少哮喘对GC治疗的不敏感性，亦可通过表观遗传修饰其作用［27］。细胞色素P450是一种Ⅰ相代谢酶，是代谢内、外源性化合物的重要酶系。ETS中含有的多环芳烃等可以诱导人体组织、细胞中的芳烃受体(aromatic hydrocarbon receptor，AHR)的表达。AHR是配体活化的转录因子。它可与HSP90结合成复合物。结合之后，AHR-HSP90先解离，AHR与AHR核转位分子(AHR nuclear translocation，ARNT)结合成二聚体，AHR-ARNT复合物和反式作用控制区结合，连接到AHR响应基因的调节区，进而可调节P450的基因表达［28］，使哮喘儿童体内茶碱清除率增加。

综上所述，ETS对于儿童哮喘的发生、发展存在相当大的负面影响。它使儿童哮喘的风险增加，对于已确诊哮喘的患儿，可进一步加重哮喘症状，且对儿童哮喘的控制产生不良影响。2009年版GINA中强调:对患儿及其家长进行哮喘教育依然是医患间交流的一个重要内容，使患儿及其家长懂得避免危险因素的重要性，尤其是避免环境烟草烟雾的暴露。减少或避免儿童ETS暴露危害最好的办法是促进吸烟者戒烟，其他诸如教育和鼓励吸烟者采取一些预防措施，对儿童进行健康教育，增加儿童吸烟与健康的相关知识，促使他们主动采取预防措施，减少自身ETS暴露。总之，为儿童创造一个无烟的童年是家长和医务人员的共同责任。

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