经皮给药系统应用的研究进展

鲁应军(综述)，朱 涛(审校)

(上海交通大学附属第一人民医院松江分院麻醉科，上海201600)

经皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)是指在完整的皮肤表面给药，使药物以恒定速度通过皮肤各层进入体循环，产生全身或局部作用，实现疾病治疗或预防的一类新型制剂。其优点是药物吸收可以避免胃肠道降解和肝脏的首过效应;可以产生恒定、可控的血药浓度;给药方便，提高了患者用药的顺应性，特别适合于儿童、老人或口服有困难的患者。但由于皮肤的屏障作用，大多数药物透过皮肤进入体循环的剂量都很小，渗透速度也很慢。因此，探寻一种合适有效的促透方法，一直是TDDS的研究热点。

1 TDDS的结构类型

Potts 等［1］按结构不同将TDDS分为四类:①直接涂抹于皮肤上的半固体。如经典的软膏、乳膏和洗剂。②液态填装密封多层结构。依靠控释膜使药物按零级释放，如美国Alza公司生产的芬太尼贴剂(Duragesic)。带有控释膜的制剂一般顺应性较差，由于装置使用的材料较多，贴剂的面积也较大。③周边含有粘胶剂的骨架结构。含药凝胶储库直接与皮肤接触，没有控释膜，药物释放不是零级释放而是由皮肤角质层控制。如美国Searle公司生产的硝酸甘油贴片(Nitrodisc)，可以在含药的骨架结构中加入一些添加剂而改变药物的透皮速率。④固态层状结构。即压敏胶中含药的贴剂，如美国Alza公司生产的可乐定贴剂(Catapres-TDDS)。此类贴剂结构简单，应用方便，但是药物释放遵循一级动力学过程，对压敏胶的选择要根据具体药物具体研发［2］。

2 改善药物经皮渗透性的方法

2.1 化学方法 渗透促进剂是指既能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。理想的渗透促进剂应具有以下特性:①具有化学惰性和稳定性，无药理活性。②无毒，无刺激性，无过敏性，无变态反应。③起效快，作用时间可预测。④可逆地改变皮肤特性，撤去促透剂后，角质层完全恢复屏障功能。⑤皮肤屏障功能单向降低，内源性物质不能通过皮肤扩散、损失。⑥药物和基质无配伍禁忌。⑦在皮肤上易于铺展，无不适感，与皮肤有良好的相容性。⑧无色，无味，无嗅，价廉［3］。传统的促渗剂主要有亚砜类、吡咯烷酮类、月桂氮艹卓酮及其类似物、萜烯类、胺类、酰胺类、环糊精类、氨基酸及其酯、大环化合物、有机溶剂类、磷脂类及磷酸盐类［4］。另外，中药或天然药物大多属于芳香类，具有挥发性，本身有一定的促渗作用，且具有效果好，不良反应小等优点，目前正日益受到科研工作者的重视，如含有柠檬油的贴片透皮效果就明显优于普通贴片。

2.2 物理方法

2.2.1 离子导入 是通过在皮肤上应用适当的直流电而使离子型药物透过皮肤进入机体的过程。它对促进水溶性药物、离子型药物、肽类及蛋白质大分子药物具有优越性［5］。Vyteris公司采用Vyteris离子导入给药系统开发的用于局部麻醉的利多卡因-肾上腺素复方离子导入药剂Iontocaine已被美国食品药品管理局(FDA)批准。该产品由产生电流的电池、药液(2%盐酸利多卡因、0.001%肾上腺素)和带电极的水凝胶三部分组成，该药可迅速、有效地产生局部麻醉效应，适用于儿科的治疗。

2.2.2 电穿孔 是采用瞬时的高电压脉冲电场在细胞膜等脂质双分子层中形成暂时的、可逆的亲水性孔道而增加细胞及组织膜的渗透性过程［6］。电穿孔存在电场，所以在电穿孔辅助渗透的同时，也利用了离子导入的原理。对于离子型或非离子型、小分子或大分子药物均有促透作用，且该方法与离子导入法合用则可显著增强离子药物导入的转运速率［7-9］。

2.2.3 超声导入 是在超声波的作用下，通过热效应、空化效应、对流转运和机械作用等机制将药物分子透过皮肤进入体内的过程。超声导入不限于电离物质和水溶性物质，药物渗透更深，不会被电解破坏。以前使用的超声强度常为1～3 MHz、0～2 W/cm2，但研究发现，气泡的产生和超声频率的强度呈负相关，20 kHz左右的超声更有利于气泡和空洞的生成，同时还可避免高频超声对皮肤的损伤［10］。说明超声频率越低、超声时间越长，越容易促进药物的吸收。临床试验也表明采用超声促渗技术的一种利多卡因Sonoprep(Sontra Medical公司开发)可以使局麻起效时间由 1 h 缩短到 5 min［11］。

2.2.4 微针 是由通过微制造技术制成的微细针簇组成的1～2 cm2的透皮贴片，贴于皮肤，增加药物的渗透性。可用于局部给药、全身给药和疫苗传输。微针长1～15 μm，足以刺穿角质层，但不足以触及较深组织内的神经，故无疼痛感觉。微针可与电子微泵连接，实现程序释药［12］。

2.2.5 激光技术 一定强度的激光照射在靶材料表面，随之产生高振幅的压力波，其取决于激光的特性(波长、脉冲时间、光强度)和靶材料的光机械特性。其作用于药库中的药物分子，促使其高效地透过皮肤;作用于皮肤则可以除去皮肤角质蛋白而不损伤表皮层，降低皮肤屏障作用，促进渗透。

2.3 药剂学方法

2.3.1 脂质体 是由磷脂等类脂形成的粒径为20～3500 nm、完全封闭的双分子小囊，可以包裹水溶性和脂溶性两种类型的药物，实现定向和长效缓释药，提高药物生物利用度、降低不良反应。

2.3.2 固体脂质纳米粒 是以多种固态的天然或合成的生理相容耐受性好的类脂材料，如磷脂、三酰甘油、脂肪酸、脂肪醇等为骨架形成的固体颗粒，粒径为50～1000 nm的固体微粒传递系统，能将药物包封于脂核中或吸附于颗粒表面。

2.3.3 传递体 是在脂质体基础上改良得到的新型载体，具有高度的柔韧性，其形变能力是普通脂质体的5个数量级;传递体的透皮驱动力是渗透压差，这是由于皮肤表面及皮肤内部的水浓度不同而产生的。当其混悬液涂于皮肤表面时，水分的蒸发导致部分失水，囊泡为了不完全失水而靠渗透压梯度移动，发生变形进入皮肤。其通过角质层的通道是细胞间隙或在角质细胞与类脂的连接处，孔径可达30 nm，由于淋巴循环与血液循环造成巨大的漏槽条件，使得传递体能高效进入体内，其经皮透过量达到50% ，甚至 80%［13］。

2.3.4 微乳 是粒径为10～100 nm的乳滴分散在另一种液体中形成的透明胶体分散系统，是由油水两相和表面活性剂及助表面活性剂组成的光学上均一，热力学及动力学稳定的体系。微乳的表面活性剂可降低角质层的阻碍作用，同时分散相内可以载入药物，提高微乳与皮肤间的药物浓度梯度，增加透皮速率［14］。微乳可使难溶药物在制剂中的含量显著增大［15］，还可使活性物质的渗透速率增加，吸收明显加快。相对于脂质体而言，微乳经皮给药后更易透过皮肤进入全身循环，且局部皮肤组织的滞留量较少，已成为目前药剂学研究极有发展前景的运载工具［16］。虽然微乳具有优良的透皮性能，但由于微乳中使用了大量的表面活性剂，对皮肤刺激性大，且目前以微乳为载体的透皮制剂只适用于低相对分子质量的药物，故至今未有微乳透皮制剂上市。

2.3.5 醇质体 是一种新型的脂质体，最早由Touitou等［17］首先提出，用较高浓度的乙醇(20%～50%)代替脂质体中使用的胆固醇，得到了渗透性与包封率良好的脂质囊泡，该剂型与普通的脂质体相比，不仅结构稳定，且无毒性并具有长效型，更容易载药透过角质层，发挥较好的疗效，对亲水性和亲脂性分子的经皮均有较强的促透作用［18］。

3 TDDS的临床应用

20世纪70年代，美国Alza公司率先进行透皮给药系统的研究，并于1981年首创治疗晕动症的东莨菪碱透皮贴片(Tranderm-Scop，Alza发明，Ciba-Geigy上市)。目前美国FDA已批准了东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、尼古丁、睾酮、雌二醇/炔诺酮、芬太尼、利多卡因、奥昔布汀、丁丙诺啡、炔雌醇/诺孕曲明等十余种 TDDS。另外，至少还有50余种TDDS正在进行评价和试验。硝酸甘油TDDS应用最多，主要用于预防心绞痛，商品有Transdermal-Nitro(美国 Alza)、Nitrodisc(美国 Searle)和 Deponit(德国Schwarz Pharma)。芬太尼贴剂主要用于手术后疼痛、癌症疼痛等［19］。研究显示芬太尼贴剂可获得与患者自控吗啡静脉给药相同的疗效，安全性和耐受性均较理想［20］。2002年2月美国FDA批准的ORTOEVRATM是第一个避孕贴剂，可缓慢释放孕激素和雌激素，用以替代口服避孕药片。此外，有报道左旋咪唑涂布剂治疗小儿HBsAg携带者，其抑制乙型肝炎病毒作用明显［21］。中药小儿感冒退热贴是以穴位贴剂形式用于小儿感冒退热［22］。这为小儿患者提供了一个新的给药途径，越来越受到重视。

4 展望

目前，经皮吸收制剂新品种数量全球范围内以每年11.2%的速度递增［23］。美国医药界认为，今后10～15年内，有1/3的现用药将采用透皮吸收制剂。根据世界医药市场专家的预测，口服、注射和TDDS三大给药剂型将形成“三分天下”的市场态势，药品市场中将有1/3的药品采用 TDDS［24］。今后 TDDS的研究仍将集中在新型经皮制剂、合适的药物载体的开发、透皮促进方法及其促进机制等方面。目前，大量的产品正在研发中，并有转向小型、智能化的趋势。同时，能够经皮给药的药物类型也随各种新技术的应用不断扩大，如蛋白质、多肽，乃至基因均有可能通过皮肤给药。TDDS是药剂学的一个新兴领域，它在新技术、新剂型、新工艺中处于前沿位置。Robinson［25］指出，20世纪 70 年代是实验和发明时期，80年代是商品化时期，90年代是新技术时期，进入21世纪，随着对皮肤超微结构和药物经皮渗透机制的深入了解，科学家们正逐步揭开经皮给药的神秘面纱，TDDS必将谱写新的篇章。

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