毛细支气管炎与支气管哮喘的关系及其干预治疗措施

沈阳市苏家屯区中心医院（110101） 程学崧

急性毛细支气管炎是婴幼儿较常见的下呼吸道感染，仅见于2岁以下婴幼儿，多数是1～6个月的小婴儿，以小呼吸道阻塞引起的呼吸困难、气促、组织缺氧为临床特征，发病与该年龄支气管的解剖学特点有关，因微小的的管腔易由粘性分泌物、水肿及肌收缩而发生梗阻，并可导致肺气肿或肺不张。其临床症状如肺炎，且喘憋更著［1］。哮喘是一种慢性呼吸道炎症性疾病，临床研究表明，3岁以下的年幼儿喘息包括哮喘并常被误诊为毛细支气管炎。急性哮喘发作时临床表现与毛细支气管炎相似，但一般认为，哮喘的诊断应具备反复可逆性喘息发作的特点。近年来，毛细支气管炎与哮喘之间关系的研究日益受到关注，尤其是具有特异性体质毛细支气管炎患儿更应引起临床医师的重视，一项长达20年的随访研究表明，50%毛细支气管炎患儿的父母主诉有反复喘息史或发展为哮喘［2］。遗传和环境因素如病毒感染、变应原暴露等与呼吸道高反应的产生密切相关，年幼儿免疫系统尚未发育成熟，病毒感染能促使哮喘的发生。故正确认识导致哮喘发生的多因素共同作用的过程显得非常重要。

1 毛细支气管炎发展为哮喘的影响因素

1.1 病毒感染因素 毛细支气管炎可由不同的病毒所致。呼吸道合胞病毒（RSV）是最常见的病原，在中国医科院儿科研究所所见病例，分离出RSV 者占58%。此外，副流感病毒（3型较常见）、腺病毒、流感病毒、呼肠病毒与鼻病毒（RV）均可引致毛细支气管炎，少数系由人肺炎支原体引起。近年来，发现人类偏肺病毒（hMPV）也是毛细支气管炎的常见病原体，该病毒为单负链RNA 病毒，属于副黏病毒科、偏肺病毒属（此外还包括禽类肺炎病毒）都参与了哮喘的急性发作。hMPV 感染的临床表现与RSV 酷似，但发展为喘息和哮喘的概率有待于日后长期的随访。不同的病毒感染所致的毛细支气管炎可具有不同的哮喘发生率。RSV 好发于2～6个月婴儿。RSV 感染的毛细支气管炎是引起婴儿第1次喘息最常见的原因，而且毛细支气管炎与婴幼儿反复喘鸣、哮喘的发生有密切的联系。由于哮喘诊断标准、样本大小，随访年龄等不同，毛细支气管炎后哮喘发生率调查结果存在差异，甚至悬殊。一项长达19年的随访资料显示，毛细支气管炎组哮喘患病率为30% ，而对照组仅为11%［3］。其他如副流感病毒、流感病毒性毛细支气管炎感染后的哮喘患病率类似于RSV。RV 是年长儿童和成人上呼吸道感染最常见的病原体，而且近来越来越多的证据表明，RV 可引起下呼吸道感染，包括婴儿时期的毛细支气管炎，有报道，RV 是仅次于RSV 引起急性毛细支气管炎的病原体。有研究对RSV 和RV 毛细支气管炎后哮喘进行了比较，平均随访6年，RV组哮喘患病率高达60% ，而RSV 毛细支气管炎组哮喘患病率仅为10% ，提示RV 感染比RSV 感染更易引起儿童期的哮喘。故有学者认为，RV 感染的毛细支气管炎可能是哮喘的首发征象。

病毒诱发哮喘发作的机理：病毒既是一种感染原，又是一种变应原，是导致哮喘发生的重要因素。病毒诱发哮喘急性发作机理复杂，至今尚未阐明，可能是病毒的直接作用，引起全身炎症介质释放，诱发肺部免疫反应引起哮喘急性发作，或者与环境中的致敏原协同作用引起哮喘急性发作。

1.1.1 病毒的直接作用 病毒能够在上下呼吸道上皮细胞中复制并产生细胞毒性物质直接造成气道上皮的损伤。破坏气道上皮的完整性，增加气道致敏的概率和程度，RSV 感染呼吸道上皮细胞是通过Toll样受体4（TLR4）信号通路传递，并产生大量的氧化应激作用［4－5］。近期研究认为，RV 可 以在鼻腔和气管上皮细胞复制直接损伤支气管上皮细胞，也可诱导支气管及肺泡内白细胞的募集，促使T细胞和嗜酸细胞自微血管进入气道，从而引起下呼吸道炎症。有研究采用RV 感染志愿者上呼吸道，结果能够在支气管黏膜活检标本中检测到RV 病毒基因组以及复制的单链病毒RNA［6］。RV 是否具有细胞毒性是大家极为关注的问题。近期有2项试验证实了RV 可以引起相关的细胞毒性损伤［7］。RV 能直接引起上皮细胞凋亡，延缓上皮细胞的修复。细胞凋亡本身应该是上皮细胞抵抗病毒入侵的重要病理反应。病毒感染的哮喘患者其气道上皮存在防卫缺损，RV14可直接通过影响线粒体信号转导通路，导致上皮过度凋亡。上皮内大量的病毒复制产生的人β干扰素（IFNβ）亦可造成气道上皮严重损伤［8－9］，从而使病毒迅速扩散至正常气道上皮，产生更进一步的级联损伤反应。

1.1.2 病毒的致炎性作用 病毒增加促炎性因子的产生和释放。哮喘的本质是多种细胞，多种炎症介质及细胞因子参与的慢性非特异性气道炎症，呼吸道病毒感染促进了炎症反应，亦促进了炎性介质和细胞因子的产生。研究表明，F 糖蛋白和G 糖蛋白是RSV 最主要的2种保护性抗原蛋白。F 蛋白是融合性糖蛋白，可使病毒脂膜与宿主细胞脂膜相互融合，从而使病毒RNA 插入宿主细胞内。G 蛋白是病毒吸附于宿主细胞表面的病毒蛋白。宿主细胞识别RSV F 蛋白，通过单核细胞、巨噬细胞、树突细胞等免疫细胞增强抗病毒反应，释放大量细胞因子，如IL－1、IL－8、TNF－α、IFN－α及黏附分子。中性粒细胞聚集是引起呼吸道阻塞的主要因素，此外，单核细胞、嗜酸性粒细胞也参与呼吸道炎症反应，淋巴细胞在感染早期的聚集与限制感染的扩散和清除被病毒感染的细胞有关。RV 感染后IL－1β、RANTES、中性粒细胞趋化因子（ENAP－78）、嗜酸细胞活化趋化因子、嗜红细胞化学趋附作用、IL－16、IL－8、MCP－1、CD4T淋巴细胞水平都有增高，并且使细胞间黏附因子（ICAM－1）及血管细胞黏附分子1（VCAM）表达增加［6，10］。ICAM－1 作为RV 的受体在气道内广泛分布，RV 通过核因子－κB （NF－κB）促进ICAM －1 的表达，继而激活T 细胞。另外，ICAM－1与VCAM 可促进免疫细胞间黏附、抗原递呈和募集免疫活性细胞并使之活化最后导致哮喘。另外，副流感病毒也可引起上皮损伤和炎性细胞迁移。流感与副流感病毒可致细胞炎性趋化因子人正常T 细胞表达和分泌因子（RANTES）、MCP－1、IL－8 的升高。

1.1.3 病毒感染与气道高反应性（AHR） AHR 在哮喘发病过程中起重要作用。在病毒感染的哮喘患者中，以RV 最为常见（82.0%），且合并有病毒感染患者，其AHR 在感冒过后可持续较长时间［11］。有研究还发现，RV 感染人群中气道反应性增高者明显增多。RSV 感染与AHR 关系紧密。IL－13是诱导AHR 的重要介质，研究发现，RSV 感染致敏小鼠可促使IL－13 水平升高，并证实这一过程是通过STAT6 信号通路所传导［12］。Peebles等的研究，使用卵清蛋白（OVA）诱导的哮喘动物模型，其AHR 在停用OVA 后只能维持数天，而同时合并RSV 感染，可使动物AHR 延长至数周，亦可使肺内淋巴细胞和黏液分泌增加使炎症反应加重［13］。内皮素ET－1 是引起气道收缩的主要炎性物质，感染RSV 哮喘患者血清中ET－1 水平明显高于非感染者，流感病毒感染正常人群也可引起AHR，A 型流感病毒干扰了T细胞的功能，当该病毒与抗原吸入同时存在，则可引起Th2型细胞因子的上调导致AHR。

1.1.4 病毒感染与免疫反应 现较为公认的哮喘发病机理是由于Th1／Th2 失衡，以Th2 型占优势。RSV F 蛋白刺激Th1免疫反应，无肺嗜酸性粒细胞的产生。G 蛋白主要引起Th2 免疫反应，局部有IL－4、5和嗜酸性粒细胞产生。研究证实，病情严重的RSV 毛细支气管炎患儿，其淋巴细胞较正常儿童更易对食物或吸入性抗原发生过敏，导致反复喘息和哮喘。在正常情况下，通过Th1分泌细胞因子对病毒起清除作用。Th1 型细胞所分泌的IFN－γ与单核巨噬细胞所分泌的IFN－α和IFN－γ构成了病毒清除的第一道防线。RV 感染的哮喘患者在Th2型反应优势的同时Th1 的病毒清除能力下降甚至缺如，从而导致Th1／Th2 的进一步失衡。RSV 感染诱发哮喘急性发作的机制可能为Th2 反应过强和／或Th1 反应缺陷，这个结论主要是在RSV 感染哮喘患者鼻咽分泌物中检测出多种细胞因子，包括IL－4、IL－10、IL－12、IFN－γ水平升高和IL－4／IFN－γ 及IL－10／IL－12比例失衡后得出的［14］。近几年认为，哮喘患者本身存在Th2型细胞优势环境，病毒感染后使Th1 型细胞反应下降，病毒清除功能减慢，同时也使得Th2型细胞反应更进一步增强，最后致使Th1／Th2严重失衡。病毒不仅能够加重哮喘患者中的Th1／Th2 失衡，还能诱导患者的细胞活化素CD25＋的上调，单核细胞中B7－1，B细胞中B7－2 水平升高，促使细胞的活化并游走入肺组织而诱发哮喘的急性发作。

1.1.5 病毒感染与环境过敏原的协同作用 病毒感染可以放大过敏原的致敏作用，增加急性哮喘的发作频率。在RV 感染模型体中，病毒感染后可以增强过敏原的致敏作用。将支气管上皮细胞感染RV同时接受Derp I（室内尘螨主要的致敏原）刺激，可使IL－8和ICAM－1水平急剧升高。Green在住院的哮喘患者研究中也发现了感染病毒后再接触过敏原，哮喘症状更为严重［15］。病毒与过敏原的协同作用机制还有待进一步的研究。

1.2 遗传因素 遗传是哮喘发病的基本致病因素之一，也是毛细支气管炎进展为哮喘的重要影响因素。父母一方患过敏性疾病，25%～35%的子代会患过敏性疾病，如双方均患过敏性疾病，则子代患过敏性疾病的概率上升到40% ～60%。而且父母年幼时的疾病与子代早期发生喘息性疾病有关。根据美国Taussing［16］报道，父母在3岁前有哮喘或毛细支气管炎病史是其后代早期发生喘息性下呼吸道感染的一个高危因素。流行病学资料也显示，家族中有过敏或哮喘史的患儿，感染RSV 毛细支气管炎后其3年的哮喘患病率为54%，与无家族史的RSV 毛细支气管炎相比差异有显著性，提示有一定的家族聚集性。目前关于基因方面相关研究已取得了一定的进展，但是还没有一个可靠的基因标记能预测哮喘发生，尚有待于进一步的研究。

1.3 个体特应质因素 婴儿期有过敏状态（皮肤过敏原点刺试验阳性、血IgE增高、外周血嗜酸细胞增多等）或曾有特应性皮炎、湿疹、特应性结膜炎、变应性鼻炎等病史，是发生哮喘的一个高危因素。毛细支气管炎患儿如伴有上述病史，则日后发生哮喘的可能性更大。RSV 感染与特应性体质有一定的相关性，一方面RSV 感染好发于有潜在特应性体质的患儿；另一方面，RSV 感染诱导了个体特应性体质的产生。另有报道，在3～7岁时对毛细支气管炎组患儿进行皮肤过敏原点刺试验及特异性IgE 检测，毛细支气管炎组的变应原过敏阳性率明显高于对照组。

1.4 免疫学异常因素 正常出生后的新生儿免疫系统的发育尚未成熟，由于抗原提呈系统（APC）不成熟使Th1选择机制失效。在抗原提呈阶段，IL－12的产生很少，因缺乏有效的Th1 分化刺激因子，导致倾向于Th2的细胞反应，尤其在婴儿早期，如果受到环境因素（病毒感染或变应原的刺激）影响，可使Th2／IgE反应永久存在，引起免疫记忆局限于Th2亚群，从而使这些婴儿易患变应性疾病和哮喘。RSV 毛细支气管炎中不仅存在着Th1／Th2免疫应答的失衡，而且RSV 感染后可导致趋化因子分泌增加，如RANTES和巨噬细胞炎症蛋白1－α（MIP1－α）、IL－8增加，这些趋化因子对淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等具有显著趋化和激活作用。

1.5 环境影响因素 环境是毛细支气管炎进展为哮喘的又一重要促发因素。病毒感染后引起的气道感染性炎症破坏了气道黏膜上皮的完整性，削弱了对变应原和刺激物的防御能力，增加了气道致敏的概率和程度，可导致特应征的出现，特别是那些易感儿。出生后2年内暴露于变应原的幼儿较2年后暴露的患儿在儿童期更易发展为哮喘；而从出生后预防性地减少房尘螨的接触，则可降低学龄期哮喘及过敏的发生［17］。同时，环境因素还通过遗传因素起作用，不同的环境因子通过增加或降低易感基因的外显率而影响哮喘和变态反应的遗传易感性。目前已证实，被动吸烟是促发哮喘的重要诱因，母孕期吸烟史及小儿生后的被动吸烟与小儿发生哮喘及变应性疾病明显相关，尤其在6岁内是发生喘息和哮喘的一个高危因素。因此，胎儿期和婴幼儿期环境及其他相关因素暴露对哮喘的发生起着关键性的作用。

1.6 喂养方式因素 婴儿的喂养方式对变态反应和哮喘的发生也起了重要作用。母乳喂养可减少婴儿日后哮喘及变应性疾病发生，人乳中含有大量具有活性的免疫因子如sIgA、活性溶菌酶和乳铁蛋白等，能增强婴儿抗病能力，因此，提倡6个月龄以下的婴儿纯母乳喂养。但近来报道，对有特应性体质的母亲和患儿情况可能并非如此。Wright等［18］发现，有特应性体质（皮肤点过敏原点刺试验阳性）婴儿和哮喘病史的母亲，单纯母乳喂养4个月或以上者，将增加6岁时的哮喘患病率。

1.7 其他因素 除上述几方面外，还存在许多因素可对毛细支气管炎进展为哮喘造成影响。如早产儿、低体重儿本身是病毒感染的一个危险因子，同时又是促发特异性体质的危险因素。发病前肺功能低下的婴儿在病毒感染后会显著增加患慢性下呼吸道疾病的概率。其他的高危因素还包括慢性肺疾病、先天性心脏病、细胞免疫缺陷、生后6周内患病、男性、有胞兄等。

2 婴幼儿反复喘息发展为哮喘的临床预测

毛细支气管炎后可引起婴幼儿反复喘息，而对于3岁以内出现的喘息是否发展为哮喘，我们可以对上面的各种影响因素进行综合分析。Castro－Rodriguez等［19］对临床医师比较容易得到的6个参数（喘息频率、湿疹史、父母哮喘史、过敏性鼻炎、嗜酸细胞增多、喘息由非上呼吸道感染引起）进行分析，提出了评估哮喘危险度的临床指标：主要指标有医生诊断父母患有哮喘、医生诊断婴儿有湿疹；次要指标有医生诊断患儿有过敏性鼻炎、喘息由非上呼吸道感染引起、嗜酸性粒细胞≥0.04。严格预测：有早期反复喘息（有3次或以上的喘息发作），并具有2个主要指标中的1个或3个次要指标中的2个；宽松预测：有早期喘息发作，并具有2个主要指标中的1个或3个次要指标中的2个。符合宽松预测指标的喘息患儿，在6～13岁时发展为哮喘的概率较不符合此指标的喘息患儿高2.6～5.5倍，约有59%的患儿在学龄期发展为哮喘；而符合严格预测指标者，在6～13岁时发展为哮喘的概率比不符合此指标的喘息患儿高4.3～9.8倍，约76%在学龄期发展为哮喘，不具备以上严格预测指标者婴儿喘息后发生哮喘机会＜5%。因此，临床上可将此作为婴幼儿喘息发展为哮喘的预测依据。

3 干预婴幼儿毛细支气管炎向哮喘转归的措施

如何从毛细支气管炎开始防治其后哮喘的发生已成为世界范围的研究热点之一。母乳中含有免疫球蛋白，母乳喂养的婴儿不易发生哮喘，故应提倡母乳喂养。同时，应尽量避免接触过敏原和污染空气，以减少婴儿的喘憋性下呼吸道疾病。早期疫苗接种也可减少毛细支气管炎及哮喘的发生。

3.1 糖皮质激素 毛细支气管炎后的糖皮质激素局部吸入被推荐为防治哮喘的首选药物。糖皮质激素有较强的抗炎作用和降低AHR，也不会产生全身副作用。同时，还是防止肺功能不可逆损害的最有效措施。糖皮质激素的生物学功能是抑制树突细胞提呈抗原，广泛抑制淋巴细胞功能，阻止炎症细胞脱颗粒和释放介质。近年发现，糖皮质激素抑制Th2细胞作用强于抑制Th1 细胞，这可能是其治疗哮喘的主要机制。因此，对毛细支气管炎急性期后的患儿应进行以糖皮质激素吸入为主的持续、规范化治疗，以降低哮喘发生率及减轻哮喘症状，减少发作次数和程度，改善患儿的生存质量［20］。

3.2 卡介苗 卡介苗作为结核杆菌的减毒活疫苗，能诱导机体产生Th1免疫反应，新生儿出生后的第1次接种卡介苗和以后的复种已证实能影响辅助T细胞（Th1／Th2）分化［6，9－10］。经皮接种卡介苗或灭活卡介苗可能主要通过其成分影响婴幼儿树突细胞（DC）的发育及诱导其向DC1 分化。促进DC 的协同剌激分子的表达及细胞因子（IL－12，IL－18等）的分泌等来调节T 细胞免疫向Th1 型细胞免疫反应极化，Th1 型细 胞因子如IFN－γ、IL－12 等增多，从而抑制Th2型细胞因子如IL－4、IL－5的产生，并阻断IgE的合成，抑制嗜酸性粒细胞的增殖与活化，抑制气道高反应性的形成。灭活卡介苗治疗能刺激毛细支气管炎患儿IFN－γ生成增多，下调IL－4水平，诱导Th1细胞的优势分化，调节Th1／Th2平衡，稳定肥大细胞，减少IgE 生成，这可能是灭活卡介苗降低毛细支气管炎后婴幼儿哮喘患病率的机制之一［21］。

3.3 酮替芬 酮替芬具有稳定肥大细胞膜及嗜酸性粒细胞膜作用，抑制过敏性炎症介质释放，并对IgE抗体介导的过敏反应有显著抑制作用，从而发挥弱类固醇抗炎、抗过敏效应。因此认为，吸入皮质激素布地奈德，口服酮替芬，加肌注斯奇康防治毛细支气管炎后哮喘的发病率是十分有效的［22］。

3.4 IVIG 大剂量IVIG 能封闭效应细胞FC 受体，减少炎症细胞介质释放，减轻呼吸道炎症反应。大剂量IVIG 还具有免疫抑制功能，可抑制T 淋巴细胞、B淋巴细胞增殖反应，降低白细胞介素水平，从而起到减轻呼吸道慢性炎症反应，同时又能降低近期反复呼吸道感染的机会，防治呼吸道高反应性发生。安徽医科大学第一附属医院儿科所做一项临床研究显示，大剂量IVIG 组哮喘发生率为20.99%；常规治疗组哮喘发生率为52.87% ，两组比较差异具有非常显著性（P ＜0.01）。提示大剂量IVIG 对于防治毛细支气管炎日后发展成哮喘有一定疗效，对于儿童哮喘的早期干预具有临床指导意义［22］。RSV－IVIG 对RSV 的A、B2个亚型均有作用，但用量较大（15mL／kg，需静注，每月1次），且部分患儿对液体负荷敏感还需利尿治疗。1998年生产的RSV 单克隆抗体对高危婴儿和毛细支气管炎后喘息的预防效果较RSV－IVIG 高50～100倍，且用量小，可肌肉注射，但费用昂贵，易导致RSV 基因突变，故临床应用仍有争议［17］。

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