丹参制剂治疗急性胰腺炎的机制研究

贺文煜(综述)，郑国荣，徐维田(审校)

(广州军区武汉总医院消化内科，武汉430070)

以水溶性成分入药的丹参制剂用于治疗急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)，主要包括丹参注射液、丹参素注射液、复方丹参注射液、丹参黄芪注射液、丹参川芎嗪注射液等。丹参制剂具有价格低廉、应用广泛的特点，在治疗AP的过程中具有改善微循环、抗氧化、阻止钙内流、调控炎性因子、抗胰纤维化和保护胰外器官等作用。

1 改善微循环障碍

AP在发生和发展过程中除了胰酶激活自我消化外，与血液循环障碍有着重要的关系，由于炎性反应产生大量细胞因子和血管活性物质等，可引起局部血流量减少、血流速度降低、白细胞黏附、毛细血管通透性增加及功能性毛细血管密度降低等造成微循环功能障碍，从而加重病情发展。杜意平等［1］在重症AP与血小板参数关系及丹参治疗作用研究中表示重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者外周血血小板、血小板容积明显降低，平均血小板体积、血小板体积分布宽度明显增高，与健康对照组比较差异有统计学意义，表明患者体内有大量血小板黏附、聚集而高度活化，造成循环血中血小板明显减少;丹参治疗10 d后治疗组与对照组比较外周血血小板、血小板容积明显增高，平均血小板体积、血小板体积分布宽度明显降低，且临床症状明显改善，血中白细胞、淀粉酶恢复正常时间及平均住院日明显缩短，说明丹参治疗SAP可降低血小板活性，增加血小板数量，机制可能为活血化瘀，疏通微循环，阻断细胞因子及炎性介质释放，从而减轻全身炎性反应进程及防止血小板过度聚集活化。而内皮素主要由血管内皮细胞释放的血管活性多肽，具有强大的缩血管功能。周晓娜等［2］在丹参对AP患者血浆内皮素和P选择素变化的影响研究中显示，AP患者内皮素及P选择素较健康人明显升高，且使用丹参7 d后血浆内皮素和P选择素的水平与治疗前比较均明显下降。所以，可以认为AP患者内皮素含量增加引起胰腺血管收缩，胰腺组织缺血缺氧，导致出血坏死，丹参注射液有效降低其含量。丹参制剂能有效降低细胞聚集指数，调节血液黏稠度，改善血液流变性，增加胰腺血流量，改善胰腺缺血情况，防止AP时微循环障碍的进一步发展。

2 抗氧化

AP时体内中性粒细胞被激活，产生大量氧自由基，而机体清除氧自由基能力则明显下降，是造成胰腺组织及胰外器官损伤的重要原因之一。刘阿力等［3］研究发现，丹参能减少AP时血清内丙二醛，提高保护因子超氧化物歧化酶的水平，减轻胰腺的病理损害。而李雷等［4］的研究表示，丹参注射液的抗氧化作用与提高抗氧化酶的活性;直接捕获清除氧自由基;丹参素、丹参酮直接作用于中性粒细胞，抑制中性粒细胞呼吸爆发，减少氧自由基的产生有关。因此，丹参能抑制氧自由基产生，降低脂质过氧化物含量，提高抗氧化酶的含量，是良好的外源性氧自由基清除剂［5］。

3 阻止钙内流

AP发生时由于胰腺腺泡细胞损伤，导致钙通道受损，细胞内钙离子浓度增高，出现钙稳态失衡。蒋龙元等［6］临床研究发现，AP患者在常规治疗的基础上应用生长抑素联合复方丹参注射液治疗后，血清淀粉酶的下降速度和血钙水平恢复快，治愈率和总有效率均明显增高，而多器官功能障碍综合征的发生率和病死率均显著降低。张莹等［7］研究发现，由于模型组动物胰腺内皮素1 mRNA过度表达，内皮素1大量生成，致胰腺微血管持续的痉挛，导致血栓形成，加重胰缺血并促使AP病情加重，而胰腺腺泡中存在内皮素1受体，内皮素1与其受体结合能促进钙离子大量内流，损伤胰腺组织细胞，各种酶及各种炎性介质和细胞因子等释放，引起全身病理改变，出现全身性炎性反应综合征和多器官功能障碍综合征。丹参可能通过抑制AP时内皮素1 mRNA的过度表达，减少内皮素1的生成，进而阻止细胞外钙内流所致的细胞内游离钙浓度增加，从而使细胞内游离钙浓度维持在生理许可范围内，由此阻断细胞内钙超载这一引起再灌注及组织细胞损伤的重要环节，从而维护胰腺及胰外器官免受损伤因子的损害［8］。

4 调控炎性因子

经大量研究，AP发生机制除了胰酶激活、胰腺自身消化、胰腺微循环障碍和肠道细菌移位胰腺组织等外，炎性递质级联反应所致的全身炎性反应综合征是重要环节［9］，炎性介质和细胞因子在炎症发病机制中得到认可。AP时产生两类细胞因子［10-11］。一类为促炎因子，主要为白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等，TNF-α 和 IL-1β 在 AP 的发病中起主要作用介导全身并发症的发生，并可以诱导IL-6、IL-8的产生;另一类为抗炎因子，主要有IL-10、转化生长因子 β(transforming growth factor β，TGF-β)、瘦素等，IL-10是一种有效的抗炎因子，能抑制炎性细胞在胰腺中的聚集，并能抑制巨噬细胞释放TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等因子和氧自由基，调节全身免疫反应及炎性反应，对胰腺具有保护作用，TGF-β参与胰腺炎的组织修复同时导致胰腺组织慢性纤维化［12］。临床实验研究［13-14］表明，丹参治疗组对 AP患者血清IL-6、IL-8、TNF-α浓度均下降，差值明显高于非丹参治疗组，IL-10明显增高。许利剑等［15］的实验中将复方丹参注射液用于实验性急性坏死性胰腺炎大鼠，结果显示丹参治疗组TNF-α水平较正常对照组显著升高，低于急性坏死性胰腺炎模型组，IL-1β水平较正常对照组显著升高但低于急性坏死性胰腺炎(acute necrotic pancreatitis，ANP)模型组，TGF-β 表达水平在3 h时即显著升高，6 h与9 h时间点与ANP模型组无显著性差异，12 h时表达水平降低，显著低于仍然高表达的ANP模型组。丹参具有抑制炎性细胞因子 TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8 的产生，提高 IL-10 水平，抑制后期TGF-β的产生，减少多种炎性损伤因子对机体的损伤，从而减轻胰腺的出血坏死，并有助于降低胰腺纤维化的作用，后期丹参治疗组TGF-β较ANP模型组低，考虑炎性反应的减轻，出现反馈性减少。瘦素是有肥胖基因(ob基因)编码、由白色脂肪产生的蛋白质类激素，具有调节脂肪沉积和能量代谢的细胞因子。实验研究表明，瘦素和AP之间存在一定的关系。Konturek等［16］观察蛙皮素诱导AP大鼠，通过特异的放射免疫检测血浆瘦素水平，并通过转录和蛋白水平检测胰腺瘦素表达情况，发现大鼠血浆瘦素水平显著升高，且调节瘦素表达的mRNA和蛋白水平明显上调。Jaworek等［17］对蛙皮素诱导的AP大鼠进行瘦素预处理，发现瘦素预处理组血浆瘦素水平高于未预处理组，呈剂量依赖关系。注射蛙皮素后，胰腺瘦素mRNA表达呈剂量依赖性增高，与蛙皮素呈量效关系，且瘦素预处理组胰腺组织瘦素受体表达明显增高。在胡艳娟等［18］研究中发现AP急性期组血清瘦素及一氧化氮水平显著高于AP恢复期组及正常对照组。AP恢复期组血清瘦素及一氧化氮水平与正常对照组比较无明显差异。提示血清瘦素水平与AP的病情转归有密切关系，瘦素水平升高可能为局部炎性反应导致瘦素转录水平上调的结果，且瘦素对AP的保护作用与一氧化氮密切相关。多次临床实验研究［19-20］表示，AP患者血清瘦素水平较正常对照组显著升高。瘦素通过提高血清中抑炎细胞因子IL-4水平，及降低促炎细胞因子IL-1β和TNF-α的水平，发挥对AP的保护作用，从而逆转AP 的病程进展［19］。宁建文等［21］研究显示，SAP 诱导后模型组和大黄素组血中瘦素水平进行性升高，术后24 h达高峰，且大黄素组明显高于重症AP组，提示大黄素干预可刺激瘦素的分泌从而抑制胰腺的炎性反应。瘦素能够减轻炎症变化，减少炎性细胞因子，减轻胰腺炎。黄妙珍等［22］研究认为，丹参注射液通过提高瘦素水平改善非酒精性脂肪肝大鼠的脂肪代谢。所以，有理由相信在AP发生时使用丹参制剂以提高瘦素水平，从而抑制炎性因子，减轻胰腺组织损伤的可能，但目前缺乏实验研究和随机临床研究。

5 其他

丹参还具有抑制星形细胞活化、抗胰腺纤维化、保护胰外器官等作用。张洪宇等［23］研究表明，不同浓度的丹参注射液对大鼠慢性胰腺炎进行干预，丹参能降低血清中HA(HA是细胞外间质成分的一种大分子葡胺多糖，在细胞黏附、创伤愈合、肿瘤发生和血管形成中起重要作用)和LN(LN是一种重要的细胞外基质成分，广泛存在于动物及人类细胞基底膜基质中)含量，提高机体抗氧化能力和降低氧化损伤从而有效延缓胰腺纤维化的发生。AP时大量细胞因子、炎性介质及血液循环的障碍，病变会累及到肝、肺、肾、肠道等部位，而大量研究［7，24-28］表明，丹参注射液能够对减轻AP时胰外器官的肝、肺、肾、肠道等部位的病变，保护胰外器官，防止多器官功能衰竭。

综上所述，丹参制剂已作为治疗AP的常规用药，能够有效降低AP的病死率，减少AP的并发症。丹参治疗AP的具体机制尚未明确，尤其丹参在治疗AP的过程中对瘦素分泌水平的调节值得研究探讨。

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