慢性阻塞性肺疾病是加速的肺老化疾病

何伊里(综述)，何志义(审校)

(广西医科大学，南宁 530021)

慢性阻塞性肺疾病是加速的肺老化疾病

何伊里△(综述)，何志义※(审校)

(广西医科大学，南宁 530021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以在小呼吸道和肺实质中渐进性的炎性反应以及不完全可逆性气流受限为特征的疾病。从病理方面看，它导致了呼吸道壁结构重构、管腔狭窄，引起气流受限等功能改变。肺部的老化则是一个必然的不可逆转的漫长的渐进的过程，从生理方面看，人体发育至25～30岁成熟，此后开始衰退，最终也导致呼吸道结构的改变和功能的破坏。COPD与肺老化殊途同归。而由于炎性反应等原因，COPD的过程可以看作是加速的肺老化过程。

慢性阻塞性肺疾病;炎性反应;肺老化;加速

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种肺部慢性呼吸道炎症性疾病，在各级支气管壁有各种炎性细胞浸润，炎症导致呼吸道壁的损伤和修复过程反复循环发生，这种炎症特征导致呼吸道壁结构重塑、管腔狭窄，从而引起气流受限。而老化被定义为内稳态的进行性衰退，发生在生命中完整的生殖阶段之后，导致疾病风险的进行性增加或死亡［1］。氧化/抗氧化失衡、肺部炎症是COPD的重要发病机制，而老化中的“非程序性老化”来源于DNA被氧化应激压力破坏而器官对其修复失败［1］，可以看出 COPD 导致了肺部的“非程序性老化”。亦有越来越多的证据说明在慢性炎症性疾病和老化之间有密切的联系［1］。COPD的肺部的功能进行性恶化和肺部炎症增加，伴随着结构的改变，这些都被描述成老年肺气肿。COPD是加速的肺老化疾病［1］，认识到这一点，研究相关的抗衰老蛋白以及抗炎因子，可能维持COPD的稳态，通过延缓老化以延缓疾病的进程，这对进一步探讨新的COPD治疗方法有意义。

1 老年肺结构和功能的相关改变

肺老化在解剖学上的改变是小呼吸道大小的变化，主要是由起支撑作用的结缔组织的改变引起。另外，与年龄相关的解剖学的改变，还包括肺泡管直径的增大，并伴有肺泡囊形态学的改变、肺泡囊变浅，这些形态学上的改变，与衰老所致的肺弹性组织减少和胶原增加有关。通过对大鼠模型研究，发现肺的胶原含量和Ⅲ型胶原蛋白的比例随年龄而增加［2］，沿肺泡壁增加的Ⅲ型胶原、弹性纤维在老年肺中减少。这些生化改变是衰老的肺组织生理学改变的基础，而肺功能的改变主要是肺活量显著减少，残气量增加而肺总量保持不变，第一秒钟用力呼气容积和用力肺活量是随年龄增长而明显下降，且不受吸烟和环境暴露的影响。最大吸气压和最大呼气压随年龄增长而降低。在香烟烟雾暴露的肺组织中，氧化应激压力的增大拮抗了抗氧化剂的作用，使肺功能在正常年龄段中提前下降，并且有可能导致抗衰老分子的减少［3-4］。以上改变，可有助于了解COPD、炎症因子对肺老化的作用机制。

2 老化物质的改变

在COPD的肺中，RelA/p65核因子 κB(nuclear factor-κB，NF-κB)增强了其活化作用，氧化应激激活了NF-κB的转录，导致了在染色体修饰中NF-κB定向的增加［5］，其进一步促使炎性介质释放，从而加速了老化。SIRT1是一种抗衰老的和抗炎的蛋白，是一种新陈代谢的NAD+依赖性蛋白/组蛋白去乙酰化酶，可以通过脱去乙酰基蛋白和非组蛋白调节促炎介质［6］。在吸烟者和COPD的外周肺(证实为老化肺)中显示，SIRT1水平的减少和乙酰化的RelA/p65 NF-κB增多相联系，而突变或SIRT1的低度表达导致IL-8的释放增加［6］。对于基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)9而言，SIRT1亦是一个消极的调控者。例如，在一些疾病(如COPD，关节炎，肿瘤转移)的进程中，它不能阻止MMP9对细胞外基质的破坏。在老化的进程中也一样，它的弱化促进了肺气肿和皮肤起皱纹［7］。氧化应激压力增加可以促使磷脂酰肌醇3激酶上调，导致SIRT1表达下降，促使目标蛋白乙酰化作用增强，进一步使抗氧化剂活性下降，DNA修复减弱，促使老化加速最终导致肺气肿的进展［3-4］。资料表明，各种naïveT细胞受体会随着年龄增大而逐渐减少，这可以解释老年人对新的感染的抵抗力在下降(即免疫系统功能下降)［8］的原因。组蛋白的抑制剂(如 p16INK4α和 p21CIP1、Waf1)［9］中，p21CIP1、Waf1能启动衰老，它主要是端粒依赖性的，被p16INK4α所维持;在老化肺中内皮细胞和肺泡Ⅱ型细胞显示了 p16INK4α和 p21CIP1、Waf1的表达增加［10-11］。Klotho基因编码了一种膜蛋白是氧化应激及细胞衰老的调节器［9］，在Klotho基因剔除大鼠中发展为一种类似于老化的综合征(如动脉硬化、皮肤萎缩、骨质疏松和肺气肿)，并且寿命很短［12-13］，这说明Klotho蛋白质有保护细胞和组织免受氧化应激的作用。还有DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)和Ku86(或Ku80)，同样是一类抗衰老因子负责DNA的修复。DNA-PK基因剔除大鼠显示了端粒缩短和肠萎缩［1］，这被视为老化表型;Ku86(或 Ku80)剔除大鼠的老化表型可见骨质缺乏、皮肤萎缩和肝豆状核变性等［1］，可以看出它们在老化中的作用，虽然它们在COPD中的角色还不明确。而在老化的机体中，这些物质的水平也下降了。还有伴随着老化抑制抗原特有性CT细胞的应答，CCTregs细胞有显著的增加［14］，这些都可以被看作是老化的代表物质。

3 COPD与肺老化

COPD中，肺部的异常炎性反应是导致气流受限并进行性发展的主要原因，它进展得非常缓慢，因此主要患者是老年人。老化又分为“非程序性老化”(来源于DNA被氧化应激压力破坏而器官对其修复失败)以及“程序性老化”(来源于端粒的缩短作为重复细胞分裂的结果)，有越来越多的证据说明，在慢性炎症性疾病和老化之间有密切的联系［1］。例如，氧化应激使肺部产生异常过多的炎性介质以及炎性因子(IL-8、MMP-9、肿瘤坏死因子α等)溢出到循环中［15］，这些都加速了COPD肺老化。因此，老化的一个重要原因就是炎性反应。

在COPD的发病机制中，老化可能提供了一个新颖的机制：在正常的老化中，肺部的功能在逐渐恶化，肺部炎症在逐渐地增加。在COPD中，伴随着肺气肿，正常老化的特点被促进了。肺气肿与肺老化的加速相关联，在吸烟的COPD的患者肺中，一旦炎性反应被触发，就会有一个炎症的自发持续性级联反应和肺部的薄壁组织受到破坏［14］。COPD也同样与其他器官、系统加速老化相关联(如免疫系统)［9］。如免疫学的改变在COPD中通常是模拟在老化的肺部中的改变，这些导致一些COPD的特征被描述成“加速老化的表现型”［14］。还有老化和 COPD都具有增加促炎细胞因子的特征，如IL-6、TNF-α这些物质与老化相关性炎症性疾病和对应的COPD阻碍程度相关［16-17］。

端粒的长度被认为是生物衰老的标记［18-19］。端粒是DNA序列，它与蛋白质相关联，维持着线性染色体从头帽端到末尾端的稳定性，因此维持着基因组的完整性和稳定性。端粒的损耗被建议作为累计的氧化应激和炎性反应的标记，因此被认作是生物老化速度的指标［20］之一。在COPD中，端粒长度的评价是相当有用的，不仅是对早熟、老化的进程有更深的了解，而且可能作为一种疾病严重程度的生物标志物。

4 肺老化与炎性介质

在COPD的老化肺中，在支气管肺泡的灌洗液及诱导痰液里可以发现有巨噬细胞和中性粒细胞的显著增长，而且肺实质的T、B淋巴细胞也有明显的增长［21］。肺老化也以许多增长的介质表达为特征，被牵涉到炎症的级联反应中;包括细胞因子、趋化因子、生长因子、酶和炎性介质受体，导致协调性的汇集和炎性细胞的活化。值得注意的是，在老化肺中发现TNF-α、干扰素 γ、IL-8、巨噬细胞炎症性蛋白1α、趋化因子配体1、单核细胞化学引诱物蛋白1和MMP-9的数量是增加的［21］。这些炎症性基因被前炎症转录因子所调控，包括NF-κB、激活剂蛋白1和信号转录的传感器及活化剂［22］。这些转录因子结合、放大和保持炎性反应并形成了慢性炎症的基础。还有FOXO转录因子在其他系统、器官(无脊椎动物)的研究提示可以促进长寿和减少年龄依赖性疾病［1］，FOXO 和 Nrf2(核因子-E2-相关因子-2)都是诱导内源性抗氧化剂分子的转录因子。同样各种naïveT细胞受体会随着年龄增大而逐渐减少，这可以解释老年人对新的感染的抵抗力在下降(即免疫系统功能下降)［8］。伴随着老化抑制抗原特有性CT细胞的应答，CCTregs细胞有显著的增加［14］。以上均可猜想为与肺老化相关炎性介质以作日后进一步论证。用一个更全面的观点来看，肺老化与肺外环境也可能紧密关联，并相互促进，而炎性介质及炎性因子则是它们之间联系的桥梁。

5 小结

老化的相关研究在全身各个系统中均有开展，而且开展得较早。对于与老化相关的基因、蛋白、细胞因子、炎性介质等的研究成果，现已证实有许多影响着相关的各个系统。目前越来越多的证据表明这样一种观点：COPD是加速的肺老化疾病。那么在研究COPD的治疗策略上，应该可以借鉴其他系统抗老化治疗的思路。

肺老化包括了免疫功能的老化，在肺老化过程中应尽量维持免疫功能的正常水平，这样可以让患者的抗呼吸道感染能力维持在一个较年轻的水平，从而延缓肺老化，也可以在免疫系统功能的维护与COPD的治疗之间搭建起一道桥梁。

目前有研究表明，炎性介质、环境气体(例如，香烟烟雾或其他污染物)可以加速肺老化，其作用机制是因为没有完全消除的炎症会导致恶化老化相关性肺部事件(例如，通过减少抗衰老分子)。最近关于信号转导机制的研究(例如，蛋白乙酰化作用途径牵扯了老化)，以及经鉴定的独特的抗衰老分子通过延缓肺老化可能提供一种新的治疗COPD的方法。

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Chronic Obstructive Pulmonary Disease is the Accelerated Aging of Lung

HE Yi-li，HE Zhi-yi.(Guangxi Medical University，Nanning530021，China)

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD)is a disease featured with progressive inflammatory response in the small airways and lung parenchyma and incomplete reversible airflow limitation.From the pathological aspect，it leads to airway wall remodeling，stenosis，and other functional changes caused by airflow limitation.Aging of the lungs is an inevitable and irreversible long evolutionary process，from the physiological perspective，human development reach mature at the age of 25 to 30 years，then the decline begins，which eventually leads to changes in airway structure and function damage.COPD and lung aging lead to the same result，and due to the inflammation and other reasons，COPD can be seen as an accelerated lung aging process.

Chronic obstructive pulmonary disease;Inflammation;Lung aging;Accelerated

R563

A

1006-2084(2012)13-2064-03

2011-11-28

2012-02-20 编辑：楼立理