Apelin研究进展

张 培 综 述 黄帧桧 审 校

皖南医学院药理学教研室及中药药理国家三级实验室，安徽省芜湖市 241002

体内有很多舒张血管的物质，如NO、前列环素、血管活性肠肽等等，最近又发现了另一种舒血管物质——Apelin。1993年，O’Dow d等［1］发现了一个结构与血管紧张素Ⅱ1型受体（A T1）相似的蛋白，命名为血管紧张素1型受体相关蛋白，又名APJ，是G蛋白耦联大家族中的一种跨膜蛋白。1998年Tatemoto等［2］从牛胃分泌物中提取了APJ内源性配体，命名为Apelin，与APJ构成Apelin／APJ系统。Apelin与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）具有同源性，是肾素－血管紧张素系统（RAS）的新成员［3］。Apelin具有降低血压，调节心脏和血管的收缩功能、胰岛素分泌、垂体激素的释放、体液平衡等多种生物学效应［4］。Apelin／APJ系统与 AngⅡ－AT1拮抗共同维持血压稳态，两者的失衡可能是高血压发生发展的重要因素［3，5，6］。近来，有研究发现 Apelin可能与心力衰竭、冠心病、心房颤动等心脏疾病有关，同时作为一种新的脂肪因子，Apelin在肥胖伴胰岛素抵抗时表达增高，在脂肪胰岛素轴的调节及肥胖相关疾病（如高血压、2型糖尿病等）中也起着重要作用。此外，Apelin还可以抑制抗利尿激素的释放，具有利尿作用，与肾脏疾病也有一定的关系。本文就Apelin基因的结构、生物学特性、功能及其与疾病关系作一综述。

1 Apelin基因的结构及生物学特性

O’Carroll等［7］用 RNA 印迹法发现 Apelin m RNA在大鼠的乳腺、肺、心血管、大脑、肾脏、睾丸、卵巢和骨骼肌均有表达，在乳腺、肺中表达最高，血管内皮、脂肪组织和胃壁细胞中有一定的表达。在人类中，Apelin主要表达于心脏、肾脏、肺脏的血管内皮细胞中，在心肌细胞、肺、肾、肾上腺分泌细胞、血管平滑肌细胞、脂肪组织、神经细胞中表达较少［8］。

人Apelin基因定位于染色体Xq25－26.1，由3个外显子和2个内含子组成，m RNA长度为2 673 bp［9］，其编码的Apelin前体肽含有77个氨基酸，其中1～22是信号肽，活性肽序列编码从42开始，C末端是特异性结合APJ受体的区域，且其富含精氨酸的区域Apelin基因特异性功能所必需［10］。经纯化后，Apelin存在多种亚型，包括 Apelin－36，Apelin－31，Apelin－28，Apelin－19，Apelin－13，Apelin－12等，其中 Apelin－36和 Apelin－13较为常见，Apelin－36是内源性Apelin的主要形式，而Apelin－13是一种短肽的形式，不同的肽段可能具有不同的生物学功能。

Apelin广泛分布于机体各个组织，可作为自分泌或旁分泌物质发挥生物学作用，提示其可能参与机体多种生理、病理过程的调节［11～13］。

2 Apelin的功能

2.1 降压作用 在高血压的发生机制中，最重要的是RAS。RAS可调节水钠平衡、血管收缩张力，对高血压的发生发展起到重要作用。而在RAS中最重要的因子无疑是AngⅡ。Apelin是RAS刚发现的新成员，与AngⅡ具有同源性，也参与血压的调控［14］。内皮细胞产生的NO是血管舒张的主要因素之一，与高血压的治疗密切相关。Apelin的降压机制主要是通过NOS／NO途径，起到拮抗AngⅡ的升压作用［15］，达到降压的效果。Ishida等［16］也证实Apelin的扩血管、降压作用通过NO途径。在高血压大鼠中，Apelin／APJ系统水平增高表现为反向调节AngⅡ－A T1R信号途径作用，导致AT1R表达降低和NO的灭活减少。AngⅡ能够产生反应氧族使磷脂酰肌醇3激酶（PI3 K）依赖的Akt／e NOS磷酸化受损，降低NO生成，导致有效的血管收缩。NO－AngⅡ的平衡是维持血管张力和血压稳定的关键，Apelin／APJ信号异常可能破坏两者平衡将导致高血压的发生发展。

2.2 正性肌力作用 Apelin（特别是 Apelin－36）及受体APJ m RNA在心脏有高水平表达，对心脏有正性肌力作用［17］。高血压病时，循环中RAS被激活，引起血管收缩、血压升高，心肌细胞肥大，而局部心肌组织中RAS的过度激活通过促进胶原沉积和纤维化，导致心肌重塑。两肾一夹肾性高血压大鼠血浆和左心室内Apelin的浓度较正常组显著升高［18］。Chen等［19］发现在心衰早期（NYH A 1，2级）的患者血浆中Apelin的水平升高，其中以NY H A 2级时升高最为明显，而在心衰晚期（NY H A 3，4级）时则出现下降。Apelin具有扩张血管和降低血压的功能，可以减轻心脏的负荷，对抗高肾素、高AngⅡ引起的左心室肥厚效应，改善心脏功能。Japp等［20］的研究证实Apelin不仅对慢性心脏病患者具有心脏保护作用，而且对急性损伤的心肌也具有保护性作用，因此认为Apelin／APJ系统将来可能在心力衰竭的治疗方面有一定的作用。

2.3 胰岛素抵抗 目前发现，Apelin可由脂肪细胞分泌，是一种新的脂肪因子［21］。研究还表明，在体外培养未分化的前脂肪细胞能分泌Apelin。体外培养的脂肪细胞中Apelin m RNA水平与已知Apelin高表达的组织如心、肾等接近。Wei等［22］的研究发现，在分离的鼠脂肪细胞有Apelin和APJ的m RNA表达，且由3 T3－L1向脂肪细胞的分化过程中Apelin m RNA表达逐渐升高。Heinomen等［23］研究发现，与对照组相比，肥胖患者的基础血浆中Apelin水平明显升高，而且与体质量指数成明显正相关，这表明Apelin与肥胖有显著相关性。众所周知，肥胖患者多伴有胰岛素抵抗，因此推测Apelin的表达可能与胰岛素抵抗的发生、发展有关。胰岛素抵抗是糖尿病的发病原因之一，从而可以认为Apelin的表达与糖尿病有一定的关系。

2.4 利尿作用 研究已经证实，Apelin在肾脏血管内皮细胞中有明显的表达，在上皮细胞中的表达较低［13］。其受体APJ在肾小球内皮细胞、足细胞、集合管等部位均有表达，在肾小球中表达最高，可见Apelin／APJ系统不仅能调节肾脏的血流量或肾小球的滤过率，还能调节肾小管的功能。Reaux等［24］采用原位杂交及免疫组化技术证实在大鼠视上核及室旁核存在含Apelin的神经元，而且在合成加压素（vasopressin，VP）的神经元中也有 Apelin受体m RNA的表达，注射Apelin后该区VP释放减少。据此得知Apelin可以抑制VP合成，抗利尿作用减弱，尿量增加。外周循环或肾内的Apelin可作用于肾脏本身的APJ受体，起到利尿的作用，与VP共同调节肾脏的血流动力学变化。

3 Apelin与疾病的关系

Apelin／APJ系统的异常不仅与高血压等心血管疾病有关，而且在糖尿病，某些肾脏疾病的发生发展中也起到重要作用。

3.1 高血压 研究发现，Apelin可以通过拮抗AngⅡ的升压作用降低血压，其降压机制主要是通过NO途径。随着AngⅡ浓度升高，血压上升，Apelin浓度会相应地升高，以拮抗AngⅡ的升压作用；AngⅡ浓度降低，血压下降，Apelin浓度也会相应地降低。因此，可以认为Apelin与高血压存在相关性。Lee等［9］给大鼠静脉注射 Apelin－13之后，出现了显著的降低收缩压和舒张压的作用，说明Apelin有较强的扩张血管、降低血压作用。Zhang等［25］观察到，运动训练可使自发性高血压大鼠（SHR）心血管组织中Apelin及APJ受体的m RNA表达增加，使心脏、主动脉及血浆中的Apelin浓度增加，并使血压下降。从上述文献报道，笔者得知Apelin具备扩血管、改善NO生成以及降血压的特性，其为以后治疗高血压提供了新的方向，对高血压的防治也有积极的意义。

3.2 冠心病 Apelin在心血管中表达程度很高，可以调节心血管的收缩功能，对心脏也有正性肌力作用。有文献报道，Apelin／APJ系统与冠心病的关系很密切。动脉粥样硬化是冠心病发生发展的主要因素。有研究报道，稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者，与正常组相比，Apelin水平降低［26，27］。行肾脏移植后合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的患者，其Apelin水平明显下降，并且与内皮功能损害和机体的炎症反应显著相关［28］。有报道指出，Apelin通过调节脂肪细胞和炎症细胞的进程从而抑制了动脉粥样硬化的发生［29］。还有研究发现，稳定型心绞痛患者体内Apelin水平下降，而且Apelin水平下降的程度与冠状动脉狭窄的程度有关［27］。可以看出，Apelin／APJ系统在冠心病的发生过程中有着非常重要的作用。

3.3 糖尿病 Apelin的表达可能与胰岛素抵抗有关。糖尿病发生发展的主要原因之一为胰岛素抵抗，可以推断Apelin与糖尿病可能存在着一定的关系。胰岛素是维持体内血糖浓度最主要的激素之一，胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性降低等异常往往会导致糖尿病。肥胖患者血浆中Apelin与胰岛素的水平都很高，提示胰岛素可能调控Apelin的表达，并影响血液中Apelin的浓度［21］。Apelin不仅受到胰岛素的调控，而且Apelin也很可能会影响胰岛素的产生。Sorhede－Winzell等［30］在正常小鼠模型中发现小鼠胰岛中存在APJ受体的m RNA；而在体外培养的小鼠胰岛中发现，Apelin－36可以抑制高血糖刺激的胰岛素分泌，但对正常血糖刺激的胰岛素分泌却无影响。这表明，Apelin与胰岛素之间有着非常密切的关系。Apelin既参与了胰岛素抵抗，又可以调节胰岛素的分泌，这为糖尿病的治疗提供了新的思路。

3.4 肾脏疾病 Apelin在肾脏组织中也有表达。2000年Hosoya等［31］利用反转录聚合酶链式反应（RT－PCR）技术检测到了Apelin受体在大鼠肾脏的表达，并证实其结构在人类和大鼠间具有高度的同源性，参与了肾脏滤过及维持体液平衡。Apelin／APJ在2型糖尿病小鼠及2型糖尿病患者肾脏组织中表达上调，上调表达的Apelin／APJ系统促进肾小球微血管内皮细胞形成血管样结构并促进2型糖尿病小鼠肾小球毛细血管增生，从而导致糖尿病肾病（DN）的发生发展［32］。可见，Apelin／APJ系统在DN的发病过程中起到了重要的作用。

综上所述，Apelin是一种新发现的调节肽，在高血压、心脏疾病、糖尿病及肾脏疾病等多种疾病的发生发展过程中都起着一定的作用。Apelin的发现为疾病的研究提供了新的方向，也为疾病的治疗提供了新的靶点。但是，目前对Apelin的研究不是很全面，在疾病中的具体作用机制还需要进一步的研究及探索。

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