运动对胰岛素抵抗状态下瘦素-AMPK-ACC信号转导通路的影响

衣雪洁，王一涵，邹文姝，王 伟，杨运华，魏 伟，常 波

(1.沈阳体育学院运动人体科学学院，辽宁沈阳 110102;2.沈阳体育学院研究生部，辽宁沈阳 110102)

运动对胰岛素抵抗状态下瘦素-AMPK-ACC信号转导通路的影响

衣雪洁1，王一涵2，邹文姝2，王 伟2，杨运华2，魏 伟2，常 波1

(1.沈阳体育学院运动人体科学学院，辽宁沈阳 110102;2.沈阳体育学院研究生部，辽宁沈阳 110102)

近年来，以胰岛素抵抗和瘦素抵抗为主要特征的肥胖和二型糖尿病患病率不断上升。对瘦素受体后AMPKACC信号转导通路的研究表明，信号转导通路障碍是引发肥胖和二型糖尿病的重要原因。生理状态下，脂肪组织分泌瘦素，在与其受体结合后，通过活化细胞中的AMPK，使乙酰辅酶A羧化酶(ACC)失活，脂肪酸合成减少;同时活化丙二酸单酰辅酶A脱羧酶(MCD)，导致丙二酸单酰辅酶A(MA)浓度下降，进而导致脂肪酸氧化速率增加，起到减少脂肪储备、减轻体重的作用。胰岛素抵抗状态下，AMPK磷酸化水平降低，ACC活性增强，脂肪酸合成增加、氧化速率下降。运动是改善胰岛素抵抗的重要手段，该文介绍生理状态及胰岛素抵抗状态下瘦素受体后AMPK-ACC信号转导通路各蛋白级联作用以及运动对各蛋白变化趋势的影响。

运动;胰岛素抵抗;瘦素;信号

近年来，全球超重、肥胖率不断上升，肥胖症是导致二型糖尿病的高危因素，严重威胁人们的健康。研究证明，几乎所有肥胖症患者都伴随胰岛素抵抗［1］。而在肥胖、二型糖尿病患者中，瘦素水平上升直接引起瘦素受体水平反馈性下调并引发瘦素受体后信号转到通路障碍，导致瘦素抵抗。胰岛素抵抗和瘦素抵抗是肥胖、二型糖尿病的重要特征。

瘦素是脂肪组织中合成的一种分泌型蛋白质激素，分子量为16KD。瘦素通过与靶细胞膜上的瘦素受体(OB-R)结合发挥其生物学功能，具有降低食欲、提高能量代谢效率、减少脂肪储备及减轻体重的功能。瘦素受到多种因素的调节，机体的脂肪百分比是影响瘦素水平的重要因素之一，另外瘦素水平还与性别、胰岛素水平以及生物节律性有关。

瘦素抵抗会引发瘦素受体后信号转导通路障碍。目前分子生物学对瘦素受体后JAK/STAT信号转导通路、MAPK/ ERK途径、PI3K/PDE3B/cAMP通路研究较多，肯定了瘦素与瘦素抵抗与肥胖发生的关系。有关瘦素受体后AMPK-ACC途径的报道也逐渐出现，瘦素可通过此途径调节糖脂代谢、缓解肥胖症及糖尿病的发生发展。运动对胰岛素抵抗状态下瘦素-AMPK-ACC信号转导通路影响的研究比较少，特别是对不同运动方式对此通路的影响观点不一致。故将针对运动对胰岛素抵抗状态下瘦素-AMPK-ACC信号转导通路的影响进行综述。

1 瘦素-AMPK-ACC信号转导通路概述

研究发现，生理状态下，脂肪组织分泌瘦素，在与其受体结合后，通过活化细胞中的AMPK，使乙酰辅酶A羧化酶(ACC)失活，脂肪酸合成减少;同时活化丙二酸单酰辅酶A脱羧酶(MCD)，导致丙二酸单酰辅酶A(MA)浓度下降。

MA是脂肪酸合成的限速酶，控制着脂肪酸的合成;同时可以通过抑制在脂肪酸氧化过程中起关键作用的肉碱-棕榈酰转移酶1(CPT1)来抑制脂肪酸的氧化过程［2］。MA浓度下降会导致脂肪酸氧化速率增加，进而起到减少脂肪储备、减轻体重的作用。

2 胰岛素抵抗对瘦素-AMPK-ACC信号通路的影响

有关胰岛素抵抗对于单一的瘦素、AMPK、ACC的报道比较多见，但关于胰岛素抵抗对于整个信号通路的影响的报道较少。下面就胰岛素抵抗对各蛋白的影响及胰岛素抵抗状态下上游蛋白对下游蛋白的影响加以综述。

2.1 胰岛素抵抗对瘦素水平的影响

肥胖、胰岛素抵抗人群体内游离瘦素水平升高，瘦素敏感性下降，有瘦素抵抗现象发生。有研究发现，血清瘦素及脂肪瘦素mRNA与脂肪含量呈正相关，多数肥胖症患者存在高瘦素血症，肥胖及糖尿病患者瘦素水平约为正常人4倍左右。张彩霞［4］等的研究显示，儿童血清瘦素水平与体脂百分比、脂肪组织呈正相关，表明瘦素可反映体内的脂肪含量。

2.2 胰岛素抵抗、瘦素对AMPK的影响

肥胖会使组织中AMPK磷酸化水平降低，活性降低。程媛［5］等对28只6周龄的雄性SD大鼠进行高脂膳食喂养，研究发现，肥胖鼠骨骼肌AMPK活性降低。徐静［6］等研究发现，高糖环境下AMPKα1、α2mRNA表达水平低下，AMPK蛋白的表达及活性降低。同时，AMPK也受其上游瘦素水平的影响。郭光［7］等人对3～4周龄的大鼠进行13周肥胖催肥后，未发生肥胖的大鼠(肥胖抵抗)，与其瘦素水平升高从而促进AMPK活性提高有关。JanovskáA［8］也提到，瘦素可通过磷酸化AMPK和ACC来促进脂肪酸的氧化作用。

2.3 胰岛素抵抗、瘦素、AMPK水平对ACC的影响

有研究发现［9］，同等条件下，12周龄肥胖大鼠的肝脏ACC活性较普通大鼠高，且其蛋白表达为普通大鼠的300%。同时，也有研究发现［31］，胰岛素和糖皮质激素都会改变ACC的基因表达。

瘦素对于ACC的活性有抑制作用。Nogalska［10］等发现，在大鼠白色脂肪组织中，随着瘦素浓度的升高，ACCmRNA表达逐渐降低。

AMPK是调节ACC活性的主要物质，可以使ACC磷酸化，抑制ACC的作用。当细胞接受刺激或能量消耗增加时，细胞内AMPK含量增加，使ACC磷酸化增加而活性降低，进而减少脂肪酸合成并提高脂肪酸的氧化量，以适应能量增加的需求。维持高的脂肪酸氧化速率和低的脂肪堆积是人们通过运动而达到减脂的目的。Abu-Elheiga等［11］研究发现，ACC2基因缺失的小鼠体内低含量的丙二酰辅酶A导致了脂肪酸氧化速率的增加、脂肪组织和肝脏中脂肪堆积的减少以及肝脏中糖原的减少。虽然ACC2基因缺失的小鼠比正常小鼠摄食要多20% ～30%，却可以维持正常的体重。对ACC2基因抑制方法的研究很可能使人在正常摄取的情况下达到减肥效果。

3 运动对瘦素受体后AMPK信号转导通路的影响

3.1 运动对瘦素水平的影响

单次运动对瘦素水平影响的结果差异较大，Racette［12］对60min功率自行车练习者运动后即刻血瘦素水平进行测量，血瘦素水平无显著变化。Perusse［13］、Dirlewanger［14］等人的研究也支持这一观点。Essing［15］研究发现，在消耗6270KJ能量运动后24h内血浆瘦素浓度无明显变化，48h后瘦素水平下降，而采用同样的受试者和实验设计，在消耗3344KJ能量的单次运动后，血浆瘦素浓度在各个时间点上都无明显变化。说明单次运动对血清瘦素水平起下调作用与时间及消耗能量有关。另有研究发现，一次性运动引起的瘦素基因表达下调可在运动后一定时间内恢复。但是也有学者发现，受血液流变性和血液分布改变的影响，急性运动后瘦素水平提高。Fisher［16］等在研究中观察到分别以50%和85%VO2max强度进行41min功率自行车运动，运动期间发现血清瘦素浓度增加，于8h后血清瘦素浓度恢复至对照水平。

长期运动对于瘦素水平的影响不尽一致。多数实验结果证明长期运动起下调瘦素水平的作用，且瘦素水平的下调与身体质量的减少相关，长期运动能够增强机体对瘦素的敏感性。Ryan［17］研究发现，50～69岁绝经妇女进行16周耐力训练后，有氧运动但身体脂肪含量无下降组，血清瘦素水平变化无显著性差异，有氧运动且身体脂肪含量下降组，血清瘦素水平下降36%。Pasman等［18］对成年男性肥胖者进行为期16个月的耐力训练，在训练开始及训练后第2，4，10，16个月检测血清瘦素水平，结果显示血清瘦素水平降低且降低水平与训练时间显著相关。另有研究认为，长期运动训练对血清瘦素水平影响不大。孙焱［19］等在实验中把雄性SD大鼠随机分为肥胖对照组、45min游泳组、90min游泳组和150min游泳组，进行8周游泳训练后各运动组大鼠血清瘦素水平与对照组相比均无显著性差异。由此可见，长期运动训练对血清瘦素水平的影响可能与受试者年龄、性别、运动负荷、运动时间等有关。

3.2 运动对AMPK水平的影响

运动可能可以使AMPKα活性增加，AMPK蛋白表达增高，AMPK蛋白磷酸化增加，AMPKmRNA增加。吴毅［20］等研究发现，急性运动3h，会使OLETF、LETO大鼠趾长伸肌中AMPKαThr172磷酸化水平显著高于对照组，与对照组相比，运动组AMPKα蛋白表达无变化。牛燕媚［21］等将8周高脂膳食造IR模型后的肥胖雄性C57BL/6小鼠随机分为运动组和对照组，运动组进行6周、75%最大摄氧量强度的跑台训练，得出结论运动能使AMPKmRNA和蛋白表达显著增高。Tanaka S［22］研究发现，通过高脂膳食诱导胰岛素抵抗大鼠模型，发现运动改善AMPKα1的活性，不影响AMPKα2的活性。Barnes BR［23］对肥胖－胰岛素抵抗Zucher大鼠的研究发现，运动增加其AMPKα1的蛋白表达，并未改善AMPK磷酸化水平。

综上，运动对AMPK蛋白表达、活性及磷酸化的影响尚不确定，考虑与实验模型不同有关。

3.3 运动对ACC水平的影响

一次性急性运动可引起ACC磷酸化水平增加，活性降低，增强脂肪酸氧化分解，起到一定的减脂作用，但持续效果不佳。Little JP［24］等研究发现，8名成年男子以65%VO2max的强度运动90min，运动后即刻骨骼肌ACC磷酸化水平增加近五倍。Koh HJ等［25］研究发现，一次性跑台运动可使大鼠脂肪细胞ACC活性下降，脂肪合成受到抑制。Lee-Young［26］等对四男四女进行60min中等强度(63%VO2max)的一次性蹬车运动干预，观察运动后1～24h AMPK、ACC的变化情况，发现运动后即刻，AMPKα2活性和AMPKα2磷酸化以及ACC2磷酸化增强。但这些升高的指标在运动后3～24h内又回到了基础水平。而且运动后24h内，AMPKα2和ACC2蛋白表达没有改变。

长期运动可使ACC磷酸化表达水平升高，降低ACC活性，且效果较为明显。Sriwijitkamol A［27］等对Zucker大鼠进行研究，发现肥胖性胰岛素抵抗大鼠骨骼肌磷酸化ACC表达比消瘦性Zucker大鼠下降50%，而7周跑台训练又使其升高近50%。说明长期运动可以很好地改善肥胖及胰岛素抵抗造成的ACC磷酸化水平下降，抑制脂肪合成。Rector RS［28］等对4周龄OLETF大鼠进行观察，发现16周跑台运动使其ACC活性降低35%，磷酸化水平上升30%。并发现［29］，每天进行运动的肥胖大鼠突然停止运动，可引起肝脏ACC蛋白表达增加，ACC磷酸化减弱，ACC活性增强，MA含量升高，肝脏脂肪合成增加。

4 运动对瘦素-AMPK-ACC信号通路的影响

据所查阅文献，目前有关运动对瘦素-AMPK-ACC信号通路影响的报道较少，可能由于实验模型不同，运动对于各个指标的影响不尽相同，造成研究运动对于整条信号通路的影响的困难。

5 展望

目前，运动对于单个指标，如瘦素、AMPK、ACC的影响报道较多，但对瘦素-AMPK-ACC信号通路的影响的报道尚未查到，由于研究对象种族年龄不同、运动干预方式不同产生不同的干预结果。这些结果是否有内在的联系还不清楚，由此可针对运动对整条通路的影响展开系统的研究，它将为揭示运动防治胰岛素抵抗的机制和作用靶点提供科学依据。

［1］朱 红，巫 毅，何春涤．肥胖儿童血中胰岛素和红细胞胰岛素受体测定［J］．中国公共卫生，2005，21(2):248．

［2］李 亮，程彦伟．乙酰辅酶A羧化酶在治疗肥胖中的潜在作用［J］．生命的化学，2007，27(2):180－181．

［3］孙莉敏，胡永善，吴 毅，等．运动对糖尿病大鼠血清瘦素水平的影响［J］．中华物理医学与康复杂志，2001，23(5):261－264．

［4］张彩霞，蒋卓勤．儿童血清瘦素与能量代谢关系的研究［J］．华南预防医学，2003，29(1):8－9．

［5］程 媛，王佑民，丁晓洁．肥胖大鼠骨骼肌AMPK表达及其与糖脂代谢的关系［J］．安徽医科大学学报，2010，45(2):180．

［6］徐 静，刘 毅，完 强，等．高糖环境对大鼠肾小球系膜细胞AMPK表达及活性的影响［J］．山东大学学报，2009，47(5):46－49．

［7］郭 光，田 荣，曲 卉，等．高脂饮食诱导下的肥胖和肥胖抵抗大鼠细胞形态及瘦素、AMPK表达变化的研究［J］．北京体育大学学报，2011，34(3):67－69．

［8］CJanovská A，et al．AMPK and ACC phosphorylation:effect of leptin，muscle fibre type and obesity．2008，284(1－2):1－10．

［9］Atkinson LL，Kelly SE，Russell JC，et al．MEDICA 16 inhibits hepatic acetyl-CoA carboxylase and reduces plasma triacylglycerol levels in insulin-resistant JCR:LA-cp rats［J］．Diabetes，2002，51 (5):1548－1555．

［10］NogalskaA，Sueajtys-Szule E，SwierczynskiJ．Leptin decreases lipogenic enzyme gene expression through modification of SREBP-lc gene expression in white adipose tissue of aging rats［J］．Metabolism，2005，54:1041－1047．

［11］Abu-Elheiga L，et al．Continuous fatty acid oxidation and reduced fat storage in mice lacking acetyl-CoA carboxylase［J］．Science，2001，291:2613－2616．

［12］Racette S B，Coppack S W，Landt M，et al．Leptin production during moderate-intensity aerobic exercise［J］．Clin Endocrinol Metab，1997，82(3):2275－2277．

［13］Perusse S B．Acute and chronic effects of exercise on leptin levels in humans［J］．Appl physiol，1997，83(1):5－10．

［14］Dirlewanger，DI vetta V，Giusti V，et al．Effects of moderate physical activity on the plasma leptin concentration in humans［J］．Eur J appl Physiol，1999，79:331－335．

［15］Essig DA，Alderson NL，Ferguson MA，et al．Delayed effects of exercise on the plasma leptin concentration［J］．Metabolism，2000:49( 3):395－399．

［16］Fisher GS，Van pelt RE，Zinder O，et al．Acute exercise effect on post absorptive serum leptin［J］．J Appl Physiol，2001，91:680－686．

［17］Ryan AS，Nicklas B J，Berman DM．Adiponectin levels do not change with moderate dietary induced weight loss and exercise in obese postmenopausal women［J］．Obes Relat Metab Disord，2003，27(9):1066－1071．

［18］Pasman WJ，Westertetp-Plantenga MS，Saris H．The effect of exercise training on leptin levels in obese males［J］．Am J Physiol，l998，274(2 Pt 1):E280－286．

［19］孙 焱，黄叔怀．长期不同负荷的游泳运动对大鼠肥胖相关蛋白的影响［G］．全国运动医学学术会议论文摘要汇编，2002: 151．

［20］吴 毅，胡瑞平，胡永善，等．运动对二型糖尿病大鼠骨骼肌细胞腺苷酸活化蛋白激酶表达和活性的影响［J］．中华物理医学与康复杂志，2007，29(3):145－148．

［21］牛燕媚，苑 红，刘彦辉，等．有氧运动对胰岛素抵抗小鼠骨骼肌球形脂联素及腺苷酸活化蛋白激酶的影响［J］．中国运动医学杂志，2009，28(1):36－39．

［22］Tanaka S，Hayashi T，Toyoda T，et al．High-fat diet impairs the effects of a single bout of endurance exercise on glucose transport and insulin sensitivity in rat skeletal muscle［J］．Metabolism，2007， 56(12):1719－1728．

［23］Barnes BR，Ryder JW，Steiler TL，et al．Isoform-specific regulation of 5’AMP-activated protein kinase in skeletal muscle from obese Zucker(fa/fa)rats in response to contraction［J］．Diabetes，2002，51(9):2703－2708．

［24］Little JP，Safdar A，Cermak N，et al．Acute endurance exercise increases the nuclear abundance of PGC-1alpha in trained human skeletal muscle［J］．Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2010，298(4):R912－917．

［25］Koh HJ，Hirshman MF，He H，et al．Adrenaline is a critical mediator of acute exercise-induced AMP-activated protein kinase activation in adipocytes［J］．Biochem J，2007，403(3):473－481．

［26］Lee-Young RS，Koufogiannis G，Canny BJ，et al．Acute exercise does not cause sustained elevations in AMPK signaling or expression［J］．Med Sci Sports Exerc，2008，40(8):1490－1494．

［27］Sriwijitkamol A，Ivy JL，Christ-Roberts C，et al．LKB1-AMPK signaling in muscle from obese insulin-resistant Zucker rats and effects of training［J］．Am J Physiol Endocrinol Metab，2006，290(5):E925－932．

［28］Rector RS，Thyfault JP，Morris RT，et al．Daily exercise increases hepatic fatty acid oxidation and prevents steatosis in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats［J］．Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2008，294(3):G619－626．

［29］Rector RS，Thyfault JP，Laye MJ，et al．Cessation of daily exercise dramatically alters precursors of hepatic steatosis in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty(OLETF)rats［J］．J Physiol，2008，586(Pt 17):4241－4249．

Effect of Exercise on Leptin-AMPK-ACC Signal Pathway in the Condition of Insulin Resistance

YI Xuejie1，WANG Yihan2，ZOU Wenshu2，WANG Wei2，YANG Yunhua2，WEI Wei2，CHANG Bo1
(1.School of Human Sports Science，Shenyang Sport University，Shenyang 110102，Liaoning，China; 2.Postgraduate Department，Shenyang Sport University，Shenyang 110102，Liaoning，China)

In recent years，the rate of fatness and tape 2 diabetes with insulin resistance and leptin resistance as key features has been rising．The studies on the after leptin receptor AMPK-ACC signaling pathway have shown that an important reason of fatness and tape 2 diabetes is signal transduction pathway disorders．In the physiological conditions，fatty tissue secretes leptin，after combining with leptin receptor，makes ACC inactivation by activating AMPK，and reduces fatty acid synthesis．At the same time activate MCD to lead to MA density decreased．What follows next is that the fatty acid oxidation increased，so that the fat depot decreased，and the body weight lightened．In the condition of insulin resistance，AMPK phosphorylation depressed，ACC activity is enhanced，fatty acid synthesis increased，and oxidation rate decreased．Doing exercise is an important device to improve insulin resistance．This article introduces the protein connection of AMPK-ACC signal transduction pathway and the effect of exercise on changing the proteins in the AMPK-ACC path way in the condition of physiology and insulin resistance．

exercise;insulin resistance;leptin;signal

G804.7

A

1004－0560(2012)01－0077－04

2012-01-15;

2012-02-03

2011年辽宁省高等学校优秀科技人才支持计划(wr2011012);国家自然科学基金项目(编号30971414)。

衣雪洁(1966－)，女，教授，博士，主要研究方向为运动人体科学。

常 波(1964－)，男，教授，博士，主要研究方向为运动健康促进，E-mail:changbo8387@163．com。

责任编辑:乔艳春

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