重组人血管内皮抑制素联合常规化疗进行非小细胞肺癌术后辅助化疗的临床疗效探讨

彭大勇，李俊，文亢，赵文静

（上海梅山医院肿瘤科，江苏 南京 210039）

近年来，肺癌的发病率和病死率逐年上升，目前已居城市肿瘤的首位［1］。肺癌的所有分型中，约80%～85%属于非小细胞肺癌（NSCLC），手术根治切除＋术后辅助化疗已成为NSCLC的基本治疗手段［2］。近年来，紫杉类、长春瑞滨或吉西他滨等联合铂类化疗药为基础的方案成为主要化疗方案，但研究报道显示其临床疗效不佳，因此，选择新的化疗药物以提高化疗效果成为研究热点。新型重组人血管内皮抑制素（Endostar，恩度）为一种新型内源性血管生成抑制剂，由我国自主研发，可通过阻断肿瘤新生血管生成而抑制肿瘤生长［3］。本院应用恩度分别联合GP、TP、NP方案对NSCLC术后患者进行辅助化疗，取得满意的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院胸外科2009年5月－2011年5月收治的经病理确诊、行根治性手术的NSCLC患者50例，均符合根治性手术的适应症，且无活动性感染以及非月经经期，并排除严重心、肺、肝、肾功能不足及重度糖尿病患者。50例患者随机分为两组：治疗组25例，其中男18例，女7例，年龄36～75岁，中位年龄56.7岁，手术方式：19例行肺叶切除术，6例行全肺切除术。病理分型：腺癌13例，鳞癌11例，肺泡细胞癌1例，临床分期：ⅠB 12例，ⅡA 10例，ⅡB 2例，ⅢA 1例；对照组25例，其中男16例，女9例，年龄34～74岁，中位年龄57.2岁，手术方式：18例行肺叶切除术，7例行全肺切除术。病理分型：腺癌12例，鳞癌11例，肺泡细胞癌2例，临床分期：ⅠB 12例，ⅡA 9例，ⅡB 3例，ⅢA 1例。两组患者性别、年龄、手术方式、病理分型、临床分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

恩度由山东烟台先声麦得津生物工程有限公司生产，用法为：15mg＋生理盐水500mL静滴，第1～14d连续给药；GP方案：吉西他滨（GEM）1 000 mg／m2，d1、d8；TP方案：紫杉醇（PTX）175mg／m2，d1；NP方案：长春瑞滨（NVB）25mg／m2，d1、d8；3种方案分别联合顺铂80～100mg／m2。治疗组予恩度分别联合GP、TP、NP方案治疗，其中GP方案14例，TP方案9例，NP方案2例；对照组予单用GP或TP或NP方案治疗。治疗期间，两组患者均依据病情以昂丹司琼、胃复安等进行止吐治疗。两组患者均于术后4周开始治疗，3周为1个周期，治疗4个周期结束后评价疗效。

1.3 观察指标及判定标准

近期疗效：按RECIST实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），有效率（RR）为 CR＋PR，临床受益率（CBR）为CR＋PR＋SD。远期疗效：随访时间为18个月，观察无病生存时间（DFS），DFS为患者手术至复发、转移的时间。

血清肿瘤标志物检测：比较术前、术后、治疗前及治疗后外周血中循环血管内皮细胞（CEC）、癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE），细胞角蛋白19片段（CYFR21－1）的变化。

毒性反应：按WHO抗癌药物急性及亚急性反应分级标准进行评价，分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，均值比较采用t检验，组间比较进行方差检验，DFS比较应用Log－Rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效和远期疗效比较

两组患者均完成4个周期的化疗。治疗组25例患者中，CR 5例，PR 12例，SD 8例，PD 0例，RR为68.0%，CBR为100.0%；对照组25例患者中，CR 4例，PR 9例，SD 6例，PD 6例，RR为52.0%，CBR为76.0%。治疗组RR及CBR均高于对照组，CBR比较，差异有统计学意义（P＜0.05），但RR比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

所有病例均获得有效随访。治疗组1例患者术后15个月发生心包转移、骨转移；对照组1例术后5个月出现骨转移，1例术后4个月发生脑转移，1例术后4个月发现肺部复发及淋巴结转移后死亡。治疗组的中位DFS为14.3个月，对照组的中位DFS为13.4个月。两组患者DFS的Kaplan－Meier曲线，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 CEC及血清肿瘤标志物的变化

两组患者CEC及血清肿瘤标志物CEA、NSE、CYFR21－1治疗后较治疗前均有明显下降（P＜0.01），第4周期治疗后治疗组CEC、NSE、CYFR21－1下降程度明显大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），见表1。

2.3 毒性反应

所有患者无治疗相关死亡发生。两组患者主要的不良反应为骨髓抑制、肝肾功能异常、胃肠道反应以及轻度的心脏毒性反应（血压升高）等，多为Ⅰ～Ⅱ度，少数为Ⅲ度白细胞与血小板计数下降。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

3 讨论

外科手术根治切除是可手术的NSCLC最有效的治疗手段，但仅有20%左右的患者具备手术适应征，且大部分患者就诊时已处于晚期，失去根治切除的机会。若手术切除不彻底，术中发现已有潜在的转移灶等导致局部复发或远处转移，或术后患者全身免疫功能急剧下降等，均可导致手术治疗失败［4］。因此，手术根治切除后联合辅助化疗的方式早已被临床广泛应用，如吉西他滨（GEM）、紫杉醇（PTX）、长春瑞滨（NVB）等常用药物联合铂类药物最为常用，但相关研究报道显示其5年生存率大多为50%左右［5］。

表1 治疗过程中CEC及血清肿瘤标志物变化（±s）

表1 治疗过程中CEC及血清肿瘤标志物变化（±s）

注：与本组术后及第1、2、3、4周期比较，＊＊P＜0.01；与对照组比较，＃＃P＜0.01，＃P＜0.05

组别 时间 CEC（105／L） CEA（μg／L） NSE（μg／L） CYFR21－1（μg／L）治疗组 术前 4.25±2.98＊＊3.34±1.52＊＊12.84±4.45＊＊2.23±1.16＊＊（n＝25） 术后 2.86±1.56 2.25±0.89 14.14±4.86 1.58±0.98第1周期 2.28±1.39 2.02±0.85 12.13±3.35 1.03±0.56第2周期 1.92±1.35 1.95±0.78 10.95±2.34 1.34±0.87第3周期 0.89±0.35 1.85±0.76 8.94±1.96 1.12±0.45第4周期 0.61±0.29＃＃1.54±0.46 8.23±1.02＃0.82±0.46＃＃对照组 术前 3.98±2.46＊＊3.25±1.56＊＊11.98±2.68＊＊2.25±1.17＊＊（n＝25） 术后 2.01±1.06 1.86±0.87 11.86±2.85 1.56±0.89第1周期 1.93±1.29 1.76±0.82 10.23±2.48 1.45±0.64第2周期 1.90±1.32 1.95±0.96 11.01±2.65 1.46±0.65第3周期 1.08±0.49 1.96±1.02 10.98±2.54 1.35±0.78第4周期1.45±0.65 1.75±0.82 8.95±1.25 1.52±0.87

表2 两组患者治疗过程中毒性反应比较（例）

众多研究证实，外周血中CEC对血管新生以及肿瘤生长有着重要影响。研究表明［6］，CEC水平升高是肿瘤患者疾病进展的标志之一，化疗以及粒细胞集落刺激因子（G－CSF）可显著影响CEC水平，因此可作为判断化疗联合抗血管生成药物临床疗效的指标之一。血清CEA是最早用于诊断早期肺癌的标志物，由于其检测方法成熟、快捷、价格低廉等，常被用来辅助评估临床疗效以及提示病灶的复发、转移，具有重要的临床价值。CYFRA21－1是检测NSCLC的新一代肿瘤标志物，存在于上皮起源肿瘤细胞的胞质中。研究表明［7］：晚期NSCLC患者血清中CEA、CYFRA21－1水平变化与组织学类型有关，对于判断化疗的疗效和预后具有一定的参考价值。NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，在NSCLC诊断方面有较高的敏感性与特异性，常用于鉴别诊断，监测放疗及化疗后的治疗效果。本研究所有患者术前均检测到CEA、CYFRA21－1、NSE水平增高，治疗后均有所下降，第4周期治疗后治疗组CEC、NSE、CYFR21－1下降程度明显大于对照组，差异有统计学意义，而CEA水平下降程度无明显差异，说明CEC、NSE、CYFR21－1在提示抗血管生成药物联合常规化疗方案的疗效及预后方面更有价值。

1971年Judah Folkman提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”的观点：当实体瘤直径≥2mm时，需形成新生血管来进一步满足肿瘤对营养的需要，因此，抗血管生成药物在抗肿瘤治疗中的地位日益增高。恩度是我国自主研发的国家Ⅰ类新药，该药在Endostatin肽链N端添加了9个氨基酸，能增加药物对蛋白酶、酸、热等介质的稳定性，延长半衰期，显著提高药物性能及临床疗效。其作用机制主要包括［8］：① 作为一种抗血管生成药物，可抑制血管内皮细胞增殖，阻断新生血管生成，控制肿瘤的生长；② 通过作用于血管内皮生长因子（VEGF）传导通路，减少VEGF的表达，并降低蛋白水解酶的活性，从而阻滞内皮细胞G1期、下调Bcl－2水平，直接诱导肺癌细胞凋亡；③ 降低血管内皮细胞与间质或细胞间接触的概率，使化疗药物更容易攻击血管内皮细胞，诱导其凋亡，从而抑制肿瘤细胞增殖或转移。恩度与化疗联合运用具有协同作用，与单用化疗相比，两者通过不同的抑制肿瘤机制而发挥不同的抗肿瘤效应，共同杀伤肿瘤细胞，提高临床疗效；并且恩度与化疗同时给药的临床疗效优于两者序贯给药，这可能与同时给药及序贯给药对细胞周期分布和细胞凋亡的影响有关。如王季颖等［9］采用恩度联合长春瑞宾和顺铂（NP）方案治疗17例经病理证实为ⅢB或Ⅳ期NSCLC复治患者，结果RR为18.75%，CBR为75%，中位疾病进展时间（TTP）为5个月，1年存活率为50%，中位生存时间（MST）为11.7个月，且两组生存曲线之间比较，恩度联合化疗组优于单用NP方案组；陈群等［10］运用恩度联合吉西他滨和顺铂（GP）方案治疗33例晚期NSCLC患者，有效率为45.5%，疾病控制率为90.9%，症状缓解率为81.8%，生活质量改善率为63.6%，除客观有效率外，其余指标均明显高于单用GP方案的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

本研究应用恩度分别联合GP、TP、NP方案辅助化疗非小细胞肺癌术后患者，并与单独应用GP或TP或NP方案进行比较，结果显示：治疗组RR及CBR均高于对照组，且CBR差异有统计学意义；治疗组的中位 DFS（14.3个月）高于对照组（13.4个月），但差异无统计学意义；两组患者不良反应主要为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、肝肾功能异常、胃肠道反应，以及轻度的心脏毒性反应（血压升高）等，且不良反应发生率比较，差异无统计学意义。以上结果说明恩度联合化疗在近期疗效的临床收益率方面明显优于单用化疗；在远期疗效方面与单用化疗无明显差异，这可能与随访时间不够以及样本量较小有关；在不良反应方面，联合使用恩度并未显著增加不良反应发生率，患者的耐受性较好。

综上所述，恩度联合常规化疗对NSCLC患者进行术后辅助治疗的近期及远期疗效均优于单用化疗，并且可显著下调外周血中CEC、相关血清肿瘤标志物CEA、NSE、CYFR21－1水平。临床应用中，只要掌握严格的用药规范及适应症，采用抗血管生成药物联合常规化疗方案进行NSCLC术后辅助化疗能够获得较为满意的临床疗效，且安全性良好。

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