唑来膦酸与阿仑膦酸钠治疗Ⅰ型骨质疏松症的临床对比研究

蔡尾玉，蒋煜文，徐红（1.广东佛山市顺德区第一人民医院药剂科，广东佛山52800；2.广东佛山市顺德区第一人民医院骨科一区，广东佛山 52800；.广东佛山市顺德区第一人民医院信息科，广东佛山52800）

骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种以骨量低下、骨微结构破坏而导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。原发性OP又分为绝经后OP（Ⅰ型）、老年性OP（Ⅱ型）和特发性OP（包括青少年型）3种[2]。妇女绝经后卵巢功能减退，骨组织失去雌激素的保护作用，骨丢失加速。前3年骨丢失速度最快，当骨量减少、骨密度（BMD）值低于骨峰值2.5标准差（SD）时即为Ⅰ型OP（亦称绝经后OP，简称PMOP）[2]。随着老龄化社会的到来，PMOP患者越来越多，研究抗OP药具有重要的临床意义。

双膦酸盐类药是治疗OP的主要药物，临床前体内、外试验显示，唑来膦酸是目前药理活性最强的双膦酸盐[3]。它是一种高效的破骨细胞骨吸收抑制剂，是唯一在PMOP妇女中被证实有效的静脉用第3代含氮双膦酸盐，主要通过抑制甲羟戊酸通路、抑制破骨细胞的形成及破骨细胞介导的骨吸收，从而诱导破骨细胞凋亡[4]。而阿仑膦酸钠是防治OP的经典用药，其经历了长期及大样本的临床研究，在安全性和有效性方面具有最丰富的循证医学证据[5]，成为有“金标杆”之称的抗骨吸收药的最常用对照药物。本研究通过唑来膦酸与阿仑膦酸钠治疗PMOP的临床对比，评价2种药物的疗效并监测其安全性（此课题为2011年度佛山市卫生局医学科研立项，项目编号：2011486）。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本次入选的100例患者均为我院老年科和骨科门诊及病房2010年8月－2011年2月收治的PMOP患者，通过查随机表分成A、B组，各50例。入选标准：符合世界卫生组织（WHO）OP诊断标准，即腰椎L1～4或髋部骨密度T值≤－2.5，或有脆性骨折史。排除标准：（1）患有肝病、肾病、胃十二指肠溃疡、甲状旁腺功能亢进、糖尿病、软骨症、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤等相关疾病；（2）服用皮质类固醇、降钙素、活性、维生素D、性激素等可能影响骨代谢的药物；（3）妇科恶性肿瘤史；（4）严重心血管疾病史。2组患者一般资料经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 2组患者一般资料比较（±s ）Tab 1 Comparison of general information of the patients between 2groups（±s ）

表1 2组患者一般资料比较（±s ）Tab 1 Comparison of general information of the patients between 2groups（±s ）

指标年龄/岁绝经年限/年腰椎B M D/g·c m-2髋部B M D/g·c m-2既往骨折率/%A组62.5±3.912.0±4.00.732±0.0170.722±0.01348.75 B组63.3±3.512.1±3.00.735±0.0120.725±0.00949.60 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

1.2 给药方法

A组静脉滴注唑来膦酸注射液5 mg，每年1次，共2次，每次滴注至少15 min以上，用药前水化500 mL，其中肾脏肌酐清除率＞35 mL·min－1的患者不能用唑来膦酸注射液；B组口服阿仑膦酸钠70mg，每周1次，清晨空腹服用，同时饮用清水200 mL以上，服药后30 min内不能卧床，取坐位或活动站立位，期间不能进食。2组均补充碳酸钙D3600 mg·d－1，餐前服用，每日1次。因立项2年内需结题，故定疗程为18个月，并完成随访。

1.3 观察指标

1.3.1 常规试验检查。采用日本Hitachi 7600-210 Automatic Analyzer于治疗前及治疗后6、12、18个月时分别进行血、尿常规、肝肾功能等生化检测。

1.3.2 疼痛及功能评定。于治疗前及治疗后6、12、18个月时根据Oswestry功能障碍指数（ODI指数）[6]评定患者疼痛和功能改善程度，ODI评分中最低分为0分，代表无日常活动功能障碍；最高分为100分，代表日常活动完全不能自理。

1.3.3 BMD测量。所有患者均采用我院双能X线骨密度仪（GE Lunar Prodigy），分别于治疗前及治疗后12、18个月测定腰椎、髋部BMD值。

1.3.4 安全性指标。记录不良反应及新发骨折等。

1.4 统计学处理

本研究采用SPSS 16.0软件进行数据统计分析，表中数据用±s表示，同组、组间比较均采用t检验。若概率P≤0.05，则认为差异有统计学意义。

2 结果

2组治疗前、后生化指标的变化，除治疗12、18个月后碱性磷酸酶（ALP）变化差异有统计学意义（P＜0.05）外，血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、血钙（Ca2+）差异均无统计学意义（P＞0.05）；2组治疗前、后ODI评分差异均有统计学意义（P＜0.05），且治疗12、18个月后2组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；2组治疗18个月后腰椎、髋部BMD值都有明显上升，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗18个月后腰椎BMD值组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），但髋部BMD值组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2～表4。

不良反应及新发骨折方面，A组有6例患者出现发热、疼痛等轻、中度流感样症状，经对症治疗，3 d内缓解；B组有5例出现腹胀、反酸等轻度胃肠道反应，2例发生新发骨折。

表2 2组患者治疗前、后生化指标比较Tab 2 Comparison of biochemical indexes between 2groups before and after treatment

表3 2组患者治疗前、后ODI评分比较Tab 3 Comparison of ODI score between 2 groups before and after treatment

表4 2组患者治疗前、后腰椎、髋部BMD值比较Tab 4 Comparison of BMD of lumbar vertebra and coxa between 2groups before and after treatment

3 讨论

从患者治疗前、后生化指标的变化，可清晰地看到血钙少量降低，骨转换生化标记物ALP明显减少，这些都提示2种药在体内抑制破骨细胞的骨吸收和降低骨转换方面有很好的效果；从BMD上看，2种药均明显提高PMOP患者腰椎、髋部等部位的BMD，尤其是腰椎部位更显著；患者治疗前、后血尿常规检测均正常，肝、肾功能也无异常改变，在治疗过程中没有出现如罕见的下颌坏死、心房纤颤等严重不良反应，这些都说明2种药治疗PMOP是安全、有效的。

从疼痛及功能改善上看，ODI改善程度2组分别接近60和47，即疼痛和功能都有大幅度的改善。治疗OP的重要目标就是要减轻患者痛苦和改善其生活质量，2种药对PMOP患者均具有很好的治疗作用，其中A组疗效优于B组。

口服阿仑膦酸钠过程比较烦琐，且有胃肠道反应，在治疗过程中B组有3例患者依从性较差，中间会漏服或自行停药，这也是导致B组发生2例新发骨折的间接原因之一。这情况正与Saag等人研究结果相吻合，即66.4%的患者更倾向于选择每年1次静脉注射唑来膦酸[7]，而且唑来膦酸对腰椎部位BMD升值更加显著。综合各项指标和依从性来看，唑来膦酸比阿仑磷酸钠在治疗PMOP方面更为理想。

[1]World Health Organization.Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal oseoporosis.Report of a WHO Study Group[R].WHO，Geneva（WHO technical report series 843），1994：1-129.

[2]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（讨论稿）[J].中华全科医师杂志，2006，5（8）：455.

[3]Mundy GR，Yoneda T，Hiraga T.Preclinical studies with zoledronic acid and other bisphosphonates：impact on the bone microenvironment[J].Semin Oncol，2001，28（2 Suppl 6）：35.

[4]Coxon FP，Helfrich MH，Van’t Hof R，et al.Protein geranylgeranylation is required for osteoclast formation，function，and survival：inhibition by bisphosphonates and GGTI-298[J].J Bone Miner Res，2000，15（8）：1467.

[5]Papapoulos SE，Quandt SA，Liberman UA，et al.Meta-analysis of the efficacy of alendronate for the prevention of hip fractures in postmenopausal women[J].Osteoporos Int，2005，16（5）：468.

[6]郑光新，赵晓鸥，刘广林，等.Oswestry功能障碍指数评定腰痛患者的可信性[J].中国脊柱脊髓杂志，2002，12（1）：13.

[7]Saag K，Lindsay R，Kriegman A，et al.A single zoledronic acid infusion reduces bone resorption markers more rapidly than weekly oral alendronate in postmenopausal women with low bone mineral density[J].Bone，2007，40（5）：1238.