H-103型大孔树脂苯系列残留物的分析研究

黄牧童 戚可人 曹建英 宋劲燕 程 琳

1.天津南开允公医药科技有限公司，天津 300384；2.天津天士力现代中药资源有限公司，天津 300410

H-103型大孔树脂苯系列残留物的分析研究

黄牧童1戚可人2曹建英1宋劲燕1程 琳2

1.天津南开允公医药科技有限公司，天津 300384；2.天津天士力现代中药资源有限公司，天津 300410

目的 检测H-103型大孔树脂处理前后苯系列残留物的含量。 方法 用气相色谱法检测树脂中苯系列残留物。结果 处理后树脂中不含苯系列残留物。结论 处理后的H-103型大孔树脂用于抗生素类药物硫酸头孢噻利合成时可以不考虑苯系列残留物的影响。

大孔树脂；气相色谱法；苯系列；残留物

大孔吸附树脂是20世纪60年代发展起来的一项新技术，是具有大孔结构和大表面积的高分子吸附剂，已应用在环境保护、冶金、化学工业等方面[1]。尤其是近10余年来已被逐渐应用到药物化学成分的分离、提取、纯化等创新药物的研制开发过程中。目前大孔树脂残留物的检测方法及限度在国内还没有一个具体的标准，尚处于研究讨论阶段。笔者参考《中华人民共和国药典》2010年版二部附录ⅧP残留溶剂测定法的要求[2]，建立了本品大孔树脂残留物的测定方法。

抗生素类药物硫酸头孢噻利合成过程中使用的H-103型大孔树脂，由苯乙烯、二乙烯苯及致孔剂悬浮聚合，最后去致孔剂而得。笔者参考国家食品药品监督管理局药品审评中心颁布的 《大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论汇会议纪要》对该树脂可能残留的有机溶剂：苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和环己烷进行了方法学研究并对处理前后的残留溶剂进行了检查，其残留物检查项目定为：苯（＜ 2×10-6）、甲苯（＜ 890×10-6）、二甲苯（＜ 2 170×10-6）、苯乙烯（＜ 20×10-6）、1，2-二乙烯苯（＜ 20×10-6）、正己烷（＜ 290×10-6）和环己烷（＜ 3 880×10-6）[3]。

目前有关大孔树脂有机溶剂残留的测定方法多数采用顶空气相色谱法[4-7]。笔者采用直接进样法，建立了大孔树脂溶剂残留的试验方法。直接进样法不受顶空装置的限制，具有操作简单、快速、准确等特点，可以满足大多数生产厂家苯乙烯型大孔树脂有机溶剂残留的检测要求[8]。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Agelient 6890气相色谱仪。

1.2 试药

H-103型大孔树脂（南开大学新技术实业集团公司南开大学化工厂）、苯（分析纯）、甲苯（分析纯）、二甲苯（分析纯）、苯乙烯（分析纯）、1，2-二乙烯苯（分析纯）、正己烷（分析纯）、环己烷（分析纯）。

2 方法与结果

2.1 检测条件

选用 DB-624（30 m×0.53 mm，df=3 μm）毛细管柱，载气为高纯氮气，采用程序升温（起始温度为45℃，保持7 min，以每分钟15℃升至200℃，保持6 min），火焰离子化检测器，在检测器温度300℃测定。

2.2 参考标准

《中华人民共和国药典》2010年版二部附录ⅤE。

2.3 对照品溶液的制备

精密称取苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和环己烷适量，用甲醇制成每1 mL约含苯0.2 μg/mL、甲苯 89 μg/mL、二甲苯 217 μg/mL、苯乙烯 2 μg/mL、1，2-二乙烯苯 2 μg/mL、 正己烷 29 μg/mL 和环己烷 388 μg/mL 的溶液，作为对照品溶液，进样 1.0 μL（见图 1）。

2.4 样品溶液的制备

精密称取本品1.0 g，置10 mL量瓶中，加甲醇置刻度，超声振荡，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，进样量1.0 μL。

2.5 精密度试验

取“2.3”项下对照品溶液，重复进样6次，计算苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和环己烷对照品溶液峰面积的 RSD（%）分别为 3.37、0.25、0.10、0.56、1.02、0.90、0.10。

2.6 线性范围及标准曲线

精密称取苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和环己烷适量，用甲醇制成每1毫升约含苯2 μg/mL、甲苯890 μg/mL、二甲苯 2 170 μg/mL、苯乙烯 20 μg/mL、1，2-二乙烯苯 20 μg/mL、正己烷 290 μg/mL 和环己烷 3 880 μg/mL 的溶液， 精密量取 0.8、0.9、1.0、1.1、1.2 mL 分别置 10 mL 量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，依法检查，以各溶液浓度C为横坐标，峰面积A为纵坐标进行线性回归，结果见表1。

图1 对照品溶液气相色谱图

表1 标准曲线的回归方程

2.7 检测限的测定

取对照品溶液逐步稀释后，取1 μL注入气相色谱仪，得出苯的检测限为 0.05 μg/mL，甲苯的检测限为 0.27 μg/mL，二甲苯的检测限为0.24 μg/mL，苯乙烯的检测限为0.03 μg/mL，1，2-二乙烯苯的检测限为0.05 μg/mL，正己烷的检测限为0.56 μg/mL，环己烷的检测限为 0.8 μg/mL。

2.8 处理前树脂残留溶剂的测定

将购买的树脂不经处理直接依法检查，结果显示，有少量的苯乙烯和1，2-二乙烯苯残留。

2.9 处理后树脂残留溶剂的测定

将购进的树脂用蒸馏水浸泡24 h后装柱。以2倍量4%盐酸溶液浸泡1 h后冲洗，流速为5 BV/h，再用蒸馏水以同样流速冲洗至流出液为中性。接着以2倍量4%氢氧化钠溶液浸泡1 h后冲洗，流速为5 BV/h。而后用蒸馏水以同样流速冲洗至流出液为中性，备用。

取处理后的树脂依法检查残留溶剂，结果显示，经过处理后的树脂已无溶剂残留。

3 讨论

（1）大孔吸附树脂表面和空隙中未聚合的单体苯乙烯和交联剂二乙烯苯，如果在生产过程中被带入药品中会影响人体健康。摄入苯乙烯会引起中毒，会刺激人的皮肤、呼吸道和胃黏膜，二乙烯苯与之类似，也为中等中毒，对人的皮肤、眼睛、呼吸道有刺激作用，长期接触会引起贫血。未经处理的树脂中含有苯乙烯、二乙烯苯的残留物，必须引起重视，预处理是除去树脂中残留物的关键步骤。树脂必须经过处理才能用于生产。（2）H-103型大孔树脂中残留的苯乙烯、二乙烯苯等具有挥发性，分别用一定强度的酸溶液及碱溶液冲洗可除去有机杂质，也可将水溶性杂质除去。可以认为，经处理后的H-103型大孔树脂不再含有苯乙烯、二乙烯苯等残留物。（3）在气相检测中能见到众多杂质峰，其分离效果主要取决于柱的极性和柱温，我们应用 DB-624（30 m×0.53 mm，df=3 μm）毛细管柱，采用程序升温的方法，各个溶剂间的分离度均大于1.5。

[1]晏桂敏，孙静芸，曾苏.大孔树脂提取西洋参总皂苷苯系残留限量检查[J].现代中药研究与实践，2006，20（3）：48.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].二部.北京：中国医药科技出版社，2010：附录61.

[3]国家食品药品监督管理局药品审评中心.大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论汇会议纪要[J].电子刊物， 2001，12（16）：1.

[4]屈颖，张茉.顶空气相色谱法测定乌鸡白凤片中大孔树脂残留物[J].天津药学，2009，21（4）：5-7.

[5]黄丽凤，刘友平，陈鸿平，等.茶多酚中大孔树脂残留物的顶空进样法分析研究[J].时珍国医国药，2010，21（2）：313-315.

[6]赵凤菊，来国防，程宾.GC法测定七叶莲提取物中大孔树脂有机残留物[J].中国药事，2010，24（5）：438-440.

[7]来国防，程宾，周兰，等.顶空气相色谱法检测三七总皂苷中的大孔树脂残留物[J].商丘师范学院学报，2009，25（6）：71-73.

[8]武晓静，徐慧，庄件兵，等.气相色谱法测定甲磺酸胺银杏内酯B中的大孔树脂有机溶剂残留[J].化学分析计量，20011，20（1）：51-52.

Analysis investigation in Benzene-series residues by H-103 type macroreticular resin

HUANG Mutong1QI Keren2CAO Jianying1SONG Jinyan1CHENG Lin2
1.Tianjin Nankai Share Pharmaceutical Science and Technology Co.,Ltd.,Tianjin 300384,China;2.Tianjin Tasly Mordern TCM Resources Co,Ltd.,Tianjin 300410,China

Objective To determine the amount of benzene-series residues before and after preparation of H-103 type macroreticular resin.Methods Amounts of benzene-series residues were determined by gas chromatography.Results No residues were found in resin after preparation.Conclusion When H-103 type macroreticular resin after preparation is used in the compose of antibiotic drugs of cefoselis sulfate can be ignored.

Macroreticular resin;Gas chromatography;Benzene-series;Residue

R284.2

A

1674-4721（2012）10（b）-0068-02

2012-06-13 本文编辑：袁 成）