泰地罗新研究进展

李伟岭，杨 芳，于振梅，岳永波

(1.河北远征药业有限公司，河北省兽药工程技术研究中心，石家庄 050041;2.石家庄市动物卫生监督所，石家庄 050000)

泰地罗新(Tildipirosin)是国外公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会(CVMP)准许了英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液(商品名为Zuprevo)的市场许可申请，随后将会在欧盟国家相继批准上市［1］。泰地罗新的 CAS号为 328898 －40 －4，分子式为 C41H71N3O8，分子量 734.02，熔点为 192℃，溶于极性有机溶剂(如甲醇、丙酮等)，水中微溶，结构式见图1。

图1 泰地罗新的结构式

目前，呼吸系统疾病的高发病率和死亡率是全球猪、牛养殖业面临的首要问题［2－5］。在牛养殖过程中，全球每年因呼吸道疾病造成的经济损失高达3亿美元以上［6］。泰地罗新用于预防和治疗猪、牛由敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病，单次给药即可提供全程治疗。猪肌肉注射，牛颈部皮下注射给药。

1 抗菌活性与作用机制

泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等。

对从欧洲各国(德国、法国、荷兰、匈牙利、西班牙、比利时、丹麦、波兰和英国)2005－2010年分离的349株猪呼吸系统病原菌和256株牛呼吸系统病原菌进行泰地罗新体外抗菌活性测定，结果见表1［7］。

表1 泰地罗新对猪和牛呼吸系统病原菌的体外抗菌活性 μg/mL

泰地罗新的体外抗菌活性受pH值影响较大，碱性条件下具有较高的抗菌活性，酸性条件下抗菌活性大大降低。这是由于其具有三个碱性氨基基团，所以在不同的pH值条件下可形成不同带电形式(0，1，2，3)，电荷量对于细菌脂质的溶解度破坏和穿过革兰氏阴性菌复杂的外膜很关键，酸性条件下氨基质子化致使抗菌活性降低，所以把培养基的pH控制在7.2～7.4是获得稳定的最小抑菌浓度的关键因素［8－9］。

泰地罗新与其他大环内酯类药物的作用机理相同，能与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质的合成［10］。

2 药代动力学

泰地罗新消化道内吸收率很低，肌肉、皮下注射吸收迅速，达峰时间短，消除半衰期长，生物利用度高。由于其为有机碱，脂溶性较高，因此在动物体内分布广泛。牛按4 mg/kg体重皮下注射后，达峰时间 Tmax为 23 min，峰浓度 Cmax为 0.7 μg/mL，半衰期T1/2为9 d，绝对生物利用度为78.9%，由消除相计算的分布容积Vz为49.4 L/kg，血浆清除率CL 为 144 mL/h/kg［16］。猪按 4 mg/kg 体重单剂量肌内注射，达峰时间Tmax为23 min，峰浓度 Cmax为0.9 μg/mL，血浆与肺部组织中的消除半衰期T1/2分别为4 d和7 d［18］。与其他大环内酯类药物相比，如泰拉霉素 Vz为11.0 L/kg、CL 为180 mL/h/kg［11－12］，加米霉素 Vz为24.9 L/kg、CL 为712 mL/h/kg［13］，替米考星 Vz为 15.3 L/kg、CL为 686 mL/h/kg［14－15］，泰地罗新具有分布容积大、血浆清除率低的优点。

泰地罗新对支气管和肺的亲和力较高;各组织中，肺组织药物浓度最高且作用持久。Menge等［16］报道，牛皮下注射给药24 h，肺组织达峰浓度14800 ng/g，21 d内缓慢降至3000 ng/g，给药10 d与21 d时肺组织药时曲线下面积AUC分别是血浆中的214倍和180倍。牛支气管液中，给药24～72 h保持峰浓度3500 ng/g，21 d内缓慢降至1000 ng/g;给药10 d时，支气管液药时曲线下面积AUC是血浆的72倍。Rose等［17］报道，猪按4 mg/kg体重剂量皮下注射泰地罗新，于呼吸道感染部位快速聚集，24 h后肺组织达峰浓度4000 ng/g，5 d后支气管液中达峰浓度14000 ng/g，均远远大于血浆中药物浓度。给药14 d后，支气管液中药物浓度仍保持在1000 ng/g以上，是血浆中药物浓度的618倍;给药17 d后，肺组织药物浓度仍大于800 ng/g，作用时间持久。

EMA以放射标记的泰地罗新进行猪与牛的体内研究。结果表明，泰地罗新在猪和牛体内的代谢方式相似，大部分以原药排出，很少一部分通过如下方式代谢：泰地罗新水解(开环)后还原或与硫酸盐偶联、去甲基化、羟基化、与S－半胱氨酸或S－谷胱甘肽偶联，其代谢过程类似于其他大环内酯类药物［18］。

泰地罗新在猪和牛体内的血浆消除半衰期较长，分别为4 d和9 d。用放射性标记的泰地罗新测定其排泄过程，小鼠和狗主要经粪便排泄，分别为92%、65%;猪经过14 d，约62%的药物从粪便排出，17%从尿液排出;泰地罗新在牛体内代谢较慢，经过14 d，约64%的药物排泄，其中粪便40%，尿24%;其排泄过程与畜禽的性别无关［19］。

3 药效学

目前，国外已有关于泰地罗新预防、治疗猪和牛呼吸系统疾病的疗效报道。Rose等［20］报道了泰地罗新对牛呼吸道感染致病菌溶血性曼海姆菌的治疗效果，按4 mg/kg体重单剂量皮下注射给药，试验采集的所有样本中溶血性曼海姆菌均低于定量限 LOQ(LOQ=103CFU/g)。Toshiaki等［21］采用肉汤微量稀释法比较泰地罗新与替米考星对溶血巴氏杆菌的抗菌活性，结果表明泰地罗新的抗菌活性明显优于替米考星;比较了泰地罗新(4 mg/kg体重单剂量皮下注射)和替米考星(每天10 mg/kg体重皮下注射)对细菌性肺炎病牛的治疗效果，结果表明泰地罗新的治疗效果明显优于替米考星，给药5 d后泰地罗新治疗组未分离到多杀性巴氏杆菌和嗜血巴氏杆菌，而替米考星对照组分离到一定数目的多杀性巴氏杆菌和嗜血巴氏杆菌。泰地罗新对动物航运发烧等症状亦有较佳的预防与治疗效果。

英特威公司比较了泰地罗新(4 mg/kg体重单剂量肌内注射)和氟苯尼考治疗自然感染呼吸系统疾病猪的治疗效果，治愈率分别为86%和81%;还比较了泰地罗新(4 mg/kg体重单剂量肌内注射)和泰拉霉素治疗自然感染呼吸系统疾病猪的治疗效果，治愈率分别为93%和92%，两组之间猪的日增重无明显差异。Rohdich等［22］比较了泰地罗新(4 mg/kg体重单剂量皮下注射)和泰拉霉素(2.5 mg/kg体重单剂量皮下注射)治疗自然感染呼吸系统疾病牛的治疗效果，治愈率分别为84.8%和79.3%，泰地罗新治疗组的死亡率为0.0%，泰拉霉素治疗组的死亡率为0.6%。

4 不良反应与残留

4.1 不良反应 泰地罗新的急性毒性较小，大鼠以1700 mg/kg体重剂量口服，未见不良反应现象;以2000 mg/kg体重剂量口服时，轻微至中度竖起皮毛、镇静、驼背、协调性稍差、眼睛半闭或全闭、严重流涕，不良反应可逆。大鼠分别以6.25、12.5、25、50 mg/kg 体重的剂量静脉注射给药，12.5 mg/kg体重及更大剂量时注射后立即死亡，症状表现为协调性差、轻微至严重抽搐、呼吸急促、腹卧、喘息及扭动。小鼠与狗分别按每日20、60、400 mg/kg体重，0、6、20、60 mg/kg 体重剂量，连续给药 3 个月，进行重复剂量毒性研究，结果确定其无作用剂量NOEL 分别为每日20、6 mg/kg体重［23］。

加大给药剂量，牛40 mg/kg体重(皮下注射)、猪20 mg/kg体重(肌内注射)剂量时，未产生明显毒理变化，但注射部位出现不适及肿胀现象，肌酸激酶、白细胞、中性粒细胞和单核细胞数目增加。大鼠按15、30、75 mg/kg体重剂量口服的研究结果表明，30 mg/kg体重的剂量时，泰地罗新无致畸或胚胎毒性;采用小鼠淋巴瘤细胞进行体外致突变及体内微核试验，结果均为阴性，表明泰地罗新无遗传毒性［24］。

4.2 残留 EMA［25］对泰地罗新在猪、牛的肌肉、肝、肾等可食性组织中残留研究结果表明，猪和牛的肝、肾和注射部位残留浓度最高，且各组织的残留分布、残留标示物及总残留的比值一般是恒定的，规定猪和牛的休药期分别为9 d和47 d。泰地罗新在猪和牛可食性组织中的最大残留限量(MRL)见表2。CVMP［23］的研究结果表明，一般情况下，按合理的给药方案，经过休药期后，各组织的残留量均低于规定标准。目前，泰地罗新的残留检测方法应用较为普遍的是固相萃取液－质联用(SPE－HPLC－MS/MS)技术，牛的肝、肾、脂肪的检测限分别为 3、44、27 μg/kg，猪的肾、皮肤与脂肪的检测限分别为37、53 μg/kg;牛和猪各组织的定量限 LOQ 为 50 μg/kg。

表2 泰地罗新在猪、牛各组织中的最大残留限量(MRL)

5 结语

在我国，目前大环内酯类药物使用较为广泛的是泰乐菌素和替米考星，这两种药物的使用虽然都取得了良好的效果，但随着使用时间的延长，很多地区出现了不同程度的耐药性，而且这两种药物通常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效［26－27］。泰地罗新对牛、猪的呼吸道疾病具有十分明显的治疗效果，药效强于泰乐菌素、替米考星，而且具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留等众多优点，它的应用必将得到进一步扩展，因此，拥有良好的开发应用价值。

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