超导核磁共振技术在航天员生命保障中的应用前景探究

王三胜 ，褚向华，易 忠, ，孟立飞, ，张 丽

（1. 北京航空航天大学 惯性技术重点实验室，北京 100191；2. 可靠性与环境工程技术重点实验室，北京 100094；3. 北京卫星环境工程研究所，北京 100094；4. 北京鼎臣超导科技有限公司，北京 102206）

0 前言

在长期载人航天飞行中，空间环境因素（如微重力、辐射等）会对航天员身心健康造成不利影响[1]，有必要开展航天医学的医监医保研究。

由于磁共振成像（MRI）技术无放射性，是疾病检查诊断的重要手段。尽管MRI技术在航天员生命保障方面的应用研究尚处于起步阶段，但其在航天员身体影像诊断上发挥重要作用，应用前景很好[2]。

1 核磁共振成像技术

核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）是指处于静磁场中且具有磁矩的原子核吸收了相应频率电磁波的能量后在相邻能级间发生共振跃迁的现象。检测核磁共振所产生的信号后经由计算机系统编码处理，实现图像重建，就称为磁共振成像（Magnetic Resonance Image，MRI）。核磁共振仪包括连续波和脉冲傅里叶变换两种类型。其中连续波的核磁共振仪已很少使用；而脉冲傅里叶变换的核磁共振仪很常见，其原理是将脉冲的射频电信号作用于检测物体，同时激发所需频率范围内所有核的共振，得到一个呈指数衰减的时间响应函数，称做“自由感应衰减”（Free Induced Delay，FID）。通过对FID数据进行傅里叶变换得到通常的频率谱，从中获得有用的医学诊断信息。

传统的核磁共振仪主要由磁体、射频发射器、射频发射线圈、射频接收器、检测线圈、数据记录仪、计算机和扫描发生器等组成，如图1所示。磁体用来提供核磁共振所需的静磁场，而静磁场包含两部分：均匀的主磁场和叠加在其上的梯度磁场，其中梯度磁场在成像时用来对空间信息进行编码。在采集信号时让检测物体的不同断面处在不同的磁场强度中。处于同一磁场强度断面中的原子核对应着相同的共振频率，即频率与断面建立起对应关系，因此，接收的信号频谱在此频率分量上的信息将只反映这一断面的信息。射频发射线圈用于发射射频脉冲，激发共振。检测线圈用于检测核磁共振时所产生的磁场信号，接收在其中产生的“自由感应衰减”电压信号。

图1 传统核磁共振仪示意图Fig. 1 Schematic diagram of traditional NMR device

2 MRI系统在航天员生命保障中的应用探究

航天员在恶劣空间环境中出舱是一项高风险的活动，因此对航天员的选拔和训练极为严格。在选拔中需要特别关注潜在的心血管疾病、贫血、糖尿病、遗传疾病、泌尿系统血尿与结石、消化道疾病、鼻窦疾病、口腔疾病以及骨的畸形和异常钙化等。任何潜在疾病都可能影响日后的训练成效和增加飞行危险性[3]。选拔出合格的人员是第一步。之后，需要对入选的航天员进行严格的训练，包括空间特殊环境适应性训练、耐力训练、心理训练等，加强生理知识、心理知识、航天知识和航天操作技术的学习，以提高航天员对载人航天活动的正确认识。其中空间环境适应性训练负荷较大，必须进行现场医学监测与医学保障服务[4-5]。

为了提高航天员选拔的质量，应采用一些高新技术检测手段[6]。利用高新仪器设备开展航天员训练以及执行飞行任务等过程中的医监医保和相关研究，以更好地确保航天员的生命安全。

MRI在临床医学上有着广泛的应用[7]。如采用扩散和灌注的MRI技术可以对中枢神经系统进行研究，其中灌注MRI方法正被广泛地用来研究人体感觉、运动、知觉等皮层功能区的反应与活动；利用水分子的扩散运动可以实现核磁共振扩散成像，用于囊实性肿瘤的鉴别、肿瘤水肿与坏死等分析以及组织温度变化的监控，也可以用来研究神经纤维的走行方向以及髓鞘的形成过程；MRI技术在心脏疾病诊断方面尤其是对于缺血性心脏病诊断和治疗有着重要的临床价值；还被用来对血管进行成像，通过这项技术不仅能够提供血管的解剖及其病理改变图像，而且可显示血流的速率和方向；此外，通过静脉内注射顺磁性造影剂还可以提高血管成像效果，最后造影剂由肾脏排出体外；MRI系统还被用在肝脏疾病诊断和关节疾病诊断方面，由于对软组织有极佳的分辨率，能够实施多方位扫描，而且又是非创伤性的，已成为评价关节病变的首选的、主要的方法，是软骨损伤的最佳无创检查方法[9]；在肝脏诊断方面，由于肝脏存在生理性的呼吸运动，对MRI系统有着更高的要求。

随着MRI设备的快速发展，MRI数据采集速度甚至超过了CT血管造影，已得到医学界的广泛关注。图 2(a)为 2003年诺贝尔医学奖获得者Lauterbur等人设计的磁共振成像仪的使用示意图[8]，图 2(b)是利用磁共振成像仪对人体进行扫描得到的图像。

图2 Lauterbur等人设计的磁共振成像仪使用示意图和磁共振图像Fig. 2 MRI device designed by Lauterbur et al and images scanned by it

在航天员的选拔和训练中，前庭功能是重点检查内容[10]，而利用 MRI技术可以对前庭皮质进行研究[11]，有利于取得很好的效果。

鉴于其优异的成像效果，MRI系统已被应用在航天相关研究中。1996年美国NASA在STS-78任务中使用MRI技术对活动肌肉组织进行扫描以分析其飞行前、后的变化情况，同时对航天员身体进行了扫描，以研究空间环境对人体的影响，试图寻找解决空间飞行所造成肌肉萎缩问题的有效办法。2008年，中国航天员科研训练中心的贾向红等人[12]利用MRI技术建立人体模型，估算航天员在空间所受的辐射剂量。2012年3月13日英国《每日邮报》报道，美国得克萨斯大学医学院的研究人员对暴露在微重力环境下的27名航天员（曾在航天飞机或国际空间站上平均逗留 108 d以上）进行了MRI检查。其中9名航天员视神经周围脑脊髓液空间扩张，6名眼球后部变得扁平，4名视神经凸出，3名脑下垂体和与大脑连接部位发生改变[13]。显示出MRI技术在航天员医学诊断中独特和重要的地位。

3 超导技术在MRI系统中的应用研究

超导技术的应用可以极大地改善MRI图像质量，主要体现在两个方面：一是使用超导材料制作的磁体，可为核磁共振成像提供均匀且稳定的背景和/或梯度磁场；二是使用超导材料制作的核磁共振信号检测器件，可极大地提高测量信号的信噪比。

为了得到高质量的MRI图像，对主磁场的均匀度和稳定性都有很高的要求。磁体主要有永磁体、电磁铁和超导磁体 3种。永磁体的磁场是稳定的，但不能调整，因而灵活性较差。超导体由于具有高临界电流密度 Ic特性，由它所制成的磁体与电磁铁相比，在相同空间内产生相同磁场强度所需要的导体体积小很多，因而质量也小很多。例如，产生强度为1.592×106A/m的磁场，所需电磁铁的质量约为3 t；而使用超导磁体，所需导体质量大约为3 kg，仅是电磁铁质量的1/1 000[14]。另外，电磁铁由于发热问题导致磁场稳定性较差。而超导磁体具有磁场稳定性好、零功率损耗、易获得高磁场强度和高均匀度等优点。目前，国产1.5T-A1型MRI超导磁体增加主动匀场措施后的均匀度优于5×10-7（30 cm DSV：指在直径为30 cm球体范围内），磁场的时间稳定度优于1×10-7/h[15]。因此，超导磁体成为MRI系统中最理想的选用磁体。图3(a)为北京大学俎栋林教授设计的用于MRI的超导磁体结构示意图[16]，图 3(b)为日本科学家设计的MRI系统中应用的Bi系材料高温超导磁体[17]。

图3 用于MRI的超导磁体结构示意图(a)和MRI系统中应用的Bi-2223高温超导磁体(b)Fig. 3 Schematic diagram of superconducting magnet structure used for MRI(a); Bi-2223 HTS magnets used in MRI system(b)

传统MRI系统通常使用铜制接收线圈来检测核磁共振信号，其信噪比限制了MRI系统成像质量的改善。由于超导材料接收线圈的品质因数 Q约为铜线圈的2倍，因而使用超导材料接收线圈可以极大改善 MRI系统的信噪比及成像质量[18]。Hilbert、Freeman等人[19-20]分别于 1985年和 1986年使用超导量子干涉仪（Superconducting Quantum Interference Device，SQUID）直接对低温下样品的核磁共振信号进行检测。1992年，Seton等人[21]使用 SQUID对室温下的样品进行了核磁共振检测。由于SQUID具有低噪声和高Q值的特性，可以将共振电压信号提高 1～2个数量级；此外，SQUID响应速度快，消除了放大滞后时间，还具有较宽的调谐频率带。

我们知道，SQUID器件是目前商业上探测磁场精度最高的器件，可以达到10-14T（高温超导）和10-15T（低温超导）的弱磁探测精度，有助于提高成像质量，但由于设计制作和使用较为复杂，而且价格昂贵，因此限制了其大规模应用。2004年法国科学家 Pannetier等人[22]利用巨磁阻效应（Giant Magneto-Resistance，GMR）与超导结构相结合研制出新型的复合结构超高精度磁传感器，见图4所示。图4中B是复合部分放大后的示意图，GMR器件位于超导结构的上方。GMR效应是指器件的电阻率随外界磁场变化而发生显著变化的现象。具有特定尺寸的超导结构对外界磁场起到有效放大的作用，选用不同的几何尺寸可以得到对于探测磁场不同的放大倍数[23]。将两者结合起来对微弱磁场进行测量，可以测量到3×10-14T的微弱磁场，这已经达到高温超导SQUID的探测精度，具有取代SQUID的极大潜力。

图4 巨磁阻/超导复合磁传感器示意图Fig. 4 Schematic diagram of giant magneto-resistive and superconducting mixed sensor

图5给出了SQUID、复合磁传感器和谐振线圈的应用比较[24]。图5(c)是各传感器的灵敏度比较，其中空心圆表示 SQUID，其噪声级别为 1.5×10-15T/(Hz1/2)；虚线表示谐振线圈；菱形表示使用500倍增益Nb超导环的复合磁传感器；方块表示使用500倍增益YBa2Cu3O7-x超导环的复合磁传感器；实心圆表示使用2 000倍增益YBa2Cu3O7-x超导环的复合磁传感器。Pannetier-Lecoeur等人[25]成功地将复合磁传感器应用于心磁测试，并与SQUID测得的结果进行了比较，其中：图5(a)表明复合磁传感器件测得的心磁信号（中间）与SQUID测得的心磁信号（上方）变化趋势相同，下方为心电信号，可以看出采用超导技术的优越性；图 5(b)给出了测得的心磁信号（上方）和心电信号（下方）的变化，可以看出心磁测量结果和心电测量结果是吻合的；图5(d)给出了在1 kW RF脉冲激励下，复合磁传感器（上方）和谐振线圈（下方）的响应曲线，可以看出复合磁传感器没有振铃现象，而且恢复时间更短。

图5 SQUID、复合磁传感器和谐振线圈的比较Fig. 5 Comparisons among a SQUID, a mixed sensor and a resonant coil

巨磁阻/超导复合磁传感器具有很宽的带宽（高达10 MHz），而其灵敏度几乎不变。在典型的NMR实验中，往往需要施加非常强的射频脉冲以控制核自旋。在低场NMR中，为了避免传感器被损坏，SQUID不能使用脉冲场。而在这方面，复合磁传感器对脉冲磁场具有更好的适应性，对 RF脉冲磁场具有很好的鲁棒性，为标准脉冲核磁共振技术的应用提供了更多可能。2011年，Chollet等人[26]将这种复合传感器用在低场MRI系统中探测共振信号，图6是该系统测量得到的MRI图像（右侧）与实物照片（左侧）的对比。

图6 基于复合磁传感器的MRI图像Fig. 6 The MRI image obtained by using a mixed sensor

理论计算表明：要使复合磁传感器达到低温超导SQUID的探测精度，需进一步将外加磁场放大4 000倍，使超导样品直径达到2.5 cm[27]；而这样做，无疑增加了系统体积和耦合因素。1994年，日本名古屋大学的Panina等人[28]首次在CoFeSiB软磁非晶丝中发现了巨磁阻抗效应（Giant Magneto-Impedance Effect，GMI），即非晶丝在交变电流激励下，其阻抗值随沿着丝轴方向施加的外磁场变化而发生显著变化。GMI元件对外磁场的探测精度比GMR元件高1～2个数量级，而GMI元件的多层膜结构制作却比GMR的简单得多，一般为3层的三明治结构，最多达5层。而文献[23]中报道的 GMR元件的多层膜结构：Si/SiO2/Ta(5 nm)/Ni81Fe19(4 nm)/Co90Fe10(1.2 nm)/Cu(2.4 nm)/Co90Fe10(2.4 nm)/ Ir20Mn80(10 nm)/Ta(10 nm)，层数多达9层，这种复杂的结构实现起来需要非常精确的制作工艺参数控制和结构设计，难度很大。基于这种状况，北京航空航天大学王三胜课题组提出采用高灵敏GMI多层膜元件代替原来的GMR元件，既可以兼顾小型化和制作上的方便可行性，又可以达到超高精度。该 GMI/超导复合磁传感器的研究方案的探测精度预计可以达到10-15T量级。该新型传感器研究方案得到国家自然科学基金项目（No.61171003）和北京市自然科学基金项目（No.1102024）的连续资助，并取得了重要进展[29-33]，目前传感器的灵敏度可达到 5.65×10-3Vm/A，正积极准备开展在心磁测量MRI信号检测方面的应用。

4 美国NASA的航天员生命保障研究计划

2011年，NASA开始实施HRP（Human Research Program）项目，计划2017年结束，2011年该项目获得的资助为1.547亿美元，2012预计增加300万美元，2013年预计在2012年基础上再增加700万美元[34]。HRP项目旨在研究航天员在空间环境中面临的健康风险，包括空间辐射、微重力、封闭环境等，并建立相应的对策和开发相关的技术，使航天员能安全、可靠、高效地完成空间探测任务。

HRP项目计划将升级后的超声波成像设备装备到空间站中，以对航天员进行实时监护和提升国际空间站（ISS）的生命保障研究能力。项目计划2012年10月研制出超声治疗工程样机，并于2013年 1月完成超声诊断/治疗系统的研制。该超声治疗仪（Ultrasound 2）是新一代产品，是用现有的商业超声设备改装而成，但达到了航天标准。超声诊断是用弱超声波照射到人体上，将人体组织的反射波进行图像化处理，以了解人体的内部情况。通过将超声波扫描图像传回地球，可以使地面相关研究人员更好地了解和监视航天员的身体变化情况，从而为航天员提供更好的生命保障。

与超声波检查技术相比，MRI技术有更好的分辨率和更清晰的成像质量，图7是分别使用超声波检测技术和核磁共振技术对乳房成像所获得的图片[35]。从图7中可以看出，不仅MRI图像更清晰，而且从MRI图像中可以观察出多个病灶，而超声波图像只显示出一个病灶。另外，超声波检测技术的准确性受医师技术水平的影响较大。当然，目前MRI系统还存在一些不足，比如设备相对庞大和成像数据量大，这限制了其在空间中的应用。随着高温超导技术的成熟以及新型超导复合磁传感器的研制成功，必将有力推动MRI技术在航天员医学诊断领域的应用，为人类的空间活动提供重要的技术保障。

图7 左乳房乳腺癌的彩色多普勒声像图和 MRI图像Fig. 7 The color Doppler sonogram and the MRI picture of the left breast cancer

5 结束语

MRI系统核心部件超导磁体和超导复合磁传感器的独立自主研制成功，为我国自主研制 MRI系统奠定了坚实基础。因此，针对我国载人航天工程和深空载人探测设想，有必要对核磁共振技术在航天员生命保障中的应用开展广泛而深入的研究。

（References）

[1]李辉, 余志斌. 国际空间站上的空间生命科学研究与进展[J]. 航天医学与医学工程, 2008, 21(5): 443-449 Li Hui, Yu Zhibin. Space life science researches aboard International Space Station[J]. Space Medicine &Medical Engineering, 2008, 21(5): 443-449

[2]崔巍, 王淼. 磁共振成像技术在临床上的应用[J]. 医学信息, 2010, 23(9): 3434 Cui Wei, Wang Miao. Application of magnetic resonance imaging techniques in clinical[J]. Medical Information,2010, 23(9): 3434

[3]杨照德. 航天员上天之前——航天员选拔与训练[J].百科知识, 2000(5): 18-19 Yang Zhaode. Astronaut selection and training[J].Encyclopedic Knowledge, 2000(5): 18-19

[4]魏岳江, 齐季. “神舟”8号航天员的选拔和训练[J]. 中国军转民, 2009(5): 45-52 Wei Yuejiang, Qi Ji. Shenzhou 8 astronaut selection and training[J]. Defence Industry Conversion in China,2009(5): 45-52

[5]李勇枝. 从载人飞行实践看航天员医监医保的发展[J].航天医学与医学工程, 2003, 16(S): 556-561 Li Yongzhi. Development of medical monitoring and support in the practice of manned space fligh[J]. Space Medicine & Medical Engineering, 2003, 16(S): 556-561

[6]王德汉. 航天员选拔的回顾与启示[J]. 中国航天,1995(7): 38-41 Wang Dehan. Review and revelation of astronaut selection[J]. Aerospace China, 1995(7): 38-41

[7]谢敬霞. 核磁共振新技术研究与临床应用[M]. 北京:北京医科大学出版社, 2001: 1-469

[8]Lauterbur P C, Mansfield P. The Nobel Prize in physiology or medicine 2003 MLA Nobelprize.org[EB/OL].[2012-04-06]. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/ laureates/2003/press.html

[9]李艳丽, 陈国云, 马婷. 低场 MRI对膝关节软骨损伤的诊断价值[J]. 中国医药指南, 2012, 6(10): 159-160 Li Yanli, Chen Guoyun, Ma Ting. Diagnostic value of low field MRI of knee cartilage injury[J]. Guide of China Medicine, 2012, 6(10): 159-160

[10]黄伟芬. 中国航天员选拔训练回顾与展望[J]. 航天医学与医学工程, 2008, 21(3):175-181 Huang Weifen. Review and outlook of China’s astronaut selection and training[J]. Space Medicine &Medical Engineering, 2008, 21(3): 175-181

[11]龚霞, 黄魏宁. 功能性核磁共振成像技术与人类前庭皮质[J]. 国际耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2006, 30(4):238-241 Gong Xia, Huang Weining. Functional magnetic resonance imaging technology and the human vestibular cortex[J]. International Journal of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 2006, 30(4): 238-241

[12]Jia Xianghong, Xu Feng, Huang Zengxin, et al. Estimate of space radiation exposure to astronauts using male voxel model based on MRI[J]. Space Medicine &Medical Engineering, 2008, 21(4): 299-303

[13]Eddie Wrenn. Is long-term space travel really possible?Scans on astonauts reveal serious damage to eyes and brains. Mail online[EB/OL]. [2012-03-13]. http://www.dailymail.co.uk/sciencetech/article-2114320/Can-human ity-cope-long-term-space-travel-scans-reveal-damage-br ains-eyes-astronauts.html

[14]曹效文. 超导强磁场[J]. 现代物理知识, 1989(6):15-16 Cao Xiaowen. Superconducting magnet[J]. Modern Physics, 1989(6): 15-16

[15]刘艳江, 汪汀, 陈浩树, 等. 1.5T-A1型MRI超导磁体的研制[J]. 舰船科学技术, 2011, 33(6): 108-112 Liu Yanjiang, Wang Ting, Chen Haoshu, et al. 1.5T-Al superconducting magnet’s development[J]. Ship Science and Technology, 2011, 33(6): 108-112

[16]Tang Xin, Zu Donglin, Wang Tao, et al. An optimizing design method for a compact iron shielded superconducting magnet for use in MRI[J]. Superconductor Science and Technology, 2010, 23: 1-6

[17]Hitoshi Kitaguchi, Osamu Ozaki, Takayoshi Miyazaki,et al. Development of a Bi-2223 HTS Magnet for 3T MRI System for Human Brains[J]. IEEE Transactions on Applied Superconductivity, 2010(3): 712

[18]白质明, 何砚发, 王轶楠, 等. 磁共振成像超导接收线圈品质因数的实验研究[J]. 稀有金属材料与工程,2008, 37(4): 338-341 Bai Zhiming, He Yanfa, Wang Yi’nan, et al.Experimental study on quality factor of superconducting receiving coil for MRI[J]. Rare Metal Materials and Engineering, 2008, 37(4): 338-341

[19]Hilbert C, Clarke J, Sleator T, et al. Nuclear quadrupole resonance detected at 30 MHz with a DC superconducting quantum interference device[J]. Applied Physics Letter, 1985, 47: 637-639

[20]Freeman M R, Germain R S, Richardson R C. Lowtemperature nuclear magnetic resonance with a dc SQUID amplifier[J]. Applied Physics Letter, 1986, 48:300- 302

[21]Seton H C, Bussell D M, Hutchison J M S, et al. DC SQUID-based NMR detection from room temperature samples[J]. Phys. Med. Biol., 1992, 37(11): 2133-2138

[22]Pannetier M, Fermona C, Goffa G L, et al. Femtotesla magnetic field measurement with magnetoresistive sensors[J]. Science, 2004, 304:1648-1650

[23]Pannetier M, Fermona C, Legoff G, et al. Ultra- sensitive field sensors—an alternative to SQUID[J]. IEEE Transactions on Applied Superconductivity, 2005, 15(2):892-895

[24]Pannetier M, Fermon C, Biziere N, et al. RF response of superconducting-GMR mixed sensors, application to NQR[J]. IEEE Transactions on Applied Superconductivity,2007, 17(2): 598-601

[25]Pannetier-Lecoeur M, Fermon C, Dyvorne H, et al.Magnetoresistive superconducting mixed sensors for biomagnetic applications[J]. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 2010, 322: 1647-1650

[26]Chollet N S, Dyvorne H, Dabek J, et al. Low field MRI with magneto-resistive mixed sensors[J]. Journal of Physics: Conference Series, 2011, 303: 1-6

[27]Pannetier M, Fermona C, Vedrine P, et al. Field line distribution in a mixed sensor[J]. Sensors and Actuators A, 2006, 29: 146-149

[28]Panina L V, Mohri K. Magneto-impedance effect in amorphous wires[J]. Applied Physics Letter, 1994, 65:1189-1191

[29]Yang Hui, Wang Sansheng, Chu Xianghua, et al. The test circuit construction and noise suppression for giant magnetoimpedance sensor[C]//2011 International Conference on Electrical and Control Engineering, ICECE 2011-Proceedings. USA, IEEE Computer Society, 2011:5618-5620

[30]Guo Kai, Wang Sansheng, Yang Hui, et al. Design and fabrication of magnetic sensor based on giant magneto-impedance effect[J]. Rare Metal Materials and Engineering, 2011, 40(S3): 315-318

[31]Jiang Yanwei, Fang Jiancheng, Wang Sansheng, et al. A sensitive magnetic field sensor utilizing the giant magneto-impedance effect in field-annealed Co-based amorphous ribbons[J]. Sensor Letter, 2010, 8(2):1-6

[32]Jiang Yanwei , Fang Jiancheng, Huang Xuegong, et al.Design of GMI micro-magnetic sensor and its application for geomagnetic navigation[C]//2008 2ndInternational Symposium on Systems and Control in Aerospace and Astronautics, ISSCAA 2008. USA,Computer Society, 2008: 1331-1336

[33]Jiang Yanwei, Fang Jiancheng, Han Peipei, et al. Design of GMI micro-magnetic sensor based on co-based amorphous alloys for space applications[C]//5thInternational Symposium on Instrumentation Science and Technology. USA, SPIE, 2009: 7133

[34]United States National Aeronautics and Space Administration.FY 2013 President’s Budget Request Summary[EB/OL].[2012-05-11]. http://www.nasa.gov/news/ budget/index.html

[35]胡向东, 钱林学, 马棣, 等. 高频超声与核磁共振诊断乳腺癌的比较研究[J]. 中国超声医学杂志, 2008,24(12): 1079-1081 Hu Xiangdong, Qian Linxue, Ma Di, et al. Comparative study between high-frequency ultrasonography and magnetic resonance imaging in the diagnosis of breast cancer[J]. Chinese Journal of Ultrasound in Medicine,2008, 24(12): 1079-1081