Dysferlin肌病11例临床与病理特征分析☆

周华勇 阳斌 林贞仿 陈卉娇 徐严明

Dysferlin肌病是一种定位于常染色体2p13的隐性遗传性肌营养不良症［1］，也有散发型，其临床特点肌无力、肌萎缩。经过不断的研究，现在Dysferlin肌病包括LGMD2B、MM以及其他抗肌萎缩蛋白基因突变所导致的肌病如远端前群肌病、假分节型、近－远端型，高激酶血症、很早或很晚类型，症状携带者等，临床常见的是肢带型营养不良 2B 型、Miyoshi肌病［2］。 现在就我院 2009 年 2 月到2011年2月的Dysferlin肌病做临床及病理特征分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集我院神经内科和风湿免疫科2009年2月到2011年2月患者共11例，纳入标准：①符合LGMD2B或MM病得临床表型特点；②肌肉活检免疫组化dysferlin表达缺失；③取得患者的知情同意。排除标准：符合肌病临床表现，但dysferlin 表达下降［3］。

1.2 方法 回顾性分析11例Dysferlin肌病的临床特点、实验室检查、肌电图、病理活检及治疗，随访患者目前情况。

2 结果

2.1 一般情况 所有患者中男8例 （72%），女3例（28%），评价时患者平均年龄（29.2 ± 9.1）岁，发病时平均年龄 （22.2 ± 6.9）岁，病程平均 （6.9 ±3.8）年。 2例 LGMD2B 患者，男 1例、女 1例，平均发病年龄（20.5 ± 0.7）岁；平均病程（3.5 ± 0.7）年，平均经（3±1.4）年累及远端肌群，均无家族史。9例MM患者中男7例、女2例，平均发病年龄（23.4 ± 7.1）岁；平均病程（7.0 ± 3.8）年，平均 经（3.6 ± 2.1）年累及近端肌群；其中 2 例有家族史。2例MM有家族史，1例家族中先证者兄长现40岁，25岁发病（见图1）；另1例先证者姐姐现54岁，30岁发病，弟弟现43岁，30多岁发病（见图2）。

2.2 临床特征 这份研究共有11例患者根据临床表现及肌肉活检抗dysferlin单克隆抗体免疫组化染色进行确诊、分型。本组2例LGMD2B患者，首发部位1例为双下肢近端，仅表现为负重后走路困难，无上楼困难、蹲位站立困难，能踮足站立，神经系统查体下肢近端肌力4级，伴肌萎缩及下肢深反射减弱；1例为四肢近端肌无力，表现为上楼困难、蹲位站立困难，举臂、抬肩、抬头无力，不能行走，明显四肢近端肌萎缩，四肢深反射减弱，肌张力下降。本组9例MM患者，首发部位均为双下肢远端，表现为肌无力、踮足不能，其中3例伴肌肉僵硬。随着病情的发展均累及下肢近端肌肉，上楼困难，蹲下后站立困难，伴明显肌肉萎缩。3例患者累及上肢肌肉。所有患者肌张力正常或略减弱，3例患者受累肌肉僵硬。有6例下肢深反射减弱或未引出。（见表1）

图1 病例10的家族史

图2 病例11的家族史

表1 11例dysferlin肌病患者病例资料

2.3 辅助检查 所有患者肌酸激酶均升高，平均为（5126.9 ± 2941.7）IU／L，LGMD2B 型肌酸激酶平均为（3820.5 ± 4674.6）IU／L，MM 型肌酸激酶平均为（5417.2 ± 2750.3）IU／L；肌电图示 LGMD2B 患者运动神经诱发电位波幅降低，运动神经传导速度正常。安静时均可见多处正锐波，纤颤波，轻收缩可见运动单位时限缩短，大力收缩时可见强直样放电；MM患者同样具有典型的肌源性受损表现，但是部分患者出现神经传导速度减慢或安静时可见大量失神经电位。病理活检示LGMD2B患者各直径肌纤维混杂分布。可见散在变性、坏死及较多再生肌纤维；部分患者散在肌纤维内可见空泡变性。可见散在核内移现象及漩涡状肌纤维。部分患者组织内或肌内膜处可见淋巴细胞或炎性细胞散在浸润；纤维组织未见增生。免疫组化：肌纤维膜Dysferlin（-）。MM患者各直径肌纤维混杂分布。可见散在变性、坏死及再生肌纤维。可见核内移现象及漩涡状肌纤维。部分肌纤维内可见空泡变性，肌束内纤维组织增生，组织内个别小血管周围或肌内膜处可见淋巴细胞浸润。苏丹黑染色，部分患者散在肌纤维内脂肪成分增加。ATPase染色，示两型肌纤维镶嵌分布。免疫组化：肌纤维膜Dysferlin（-），DystrophinR、N、C（+），Sarcoglycan α、β、δ（+）。

2.4 治疗与预后 我们收集的11例患者均曾给予肌苷片、维生素E治疗，有3例院外考虑肌炎进行激素治疗，1例进行免疫抑制剂治疗，1例进行中医治疗，均无效。Dysferlin肌病进展缓慢，收集病例中MM型患者最长病程15年，到再次就诊时下肢肌力仍有3级上肢不受累及，其余随访2年病情无明显变化；LGMD2B型患者随访最长病程4年，到再次就诊时近端肌力仍有4级。1例患者患病后第3年，因感冒后肺部感染，死亡，其余随访2年病情无明显变化。

3 讨论

Dysferlin肌病是一种定位于染色体2p13的DYSF基因突变导致的肌细胞变性坏死肌病的总称。Dysferlin蛋白编码基因全长150KB，含有55个外显子，外显子大小在30～461 bp，单克隆抗体dysferlin蛋白约230 kD。肌细胞的修复中dysferlin蛋白扮演了重要的角色：触发囊泡融合的钙离子感受器参与肌纤维膜的融合和修复。而dysferlin蛋白缺乏导致膜修复障碍［4-5］。Dysferlin肌病的类型近来报道很多，主要的类型仍然是MM和LGMD2B，主要通过临床首发部位不同来进行分型。其临床表现各有差异，甚至在同一家族不同个体间类型也有不同［6］。

LGMD2B和MM属青少年发病的常染色体隐性遗传或散发肌病，进展缓慢。LGMD2B开始主要是近端骨盆和肩胛带肌无力；MM主要累及下肢远端肌群，主要特征是下肢远端肌无力，肌萎缩。两型患者肌肉CK值显著升高，肌电图显示为肌源性损害，病理检查肌纤维膜Dysferlin蛋白缺乏。

本组11例患者中LGMD2B占18%，MM患者占82%，男性占72%，女性占18%，结合国内外统计［7-9］，就目前的研究表明Dysferlin肌病男性患者大于女性患者，以MM发病为主。既往研究中LGMD2B型的平均发病年龄略有差异，但在11～28岁期间发病较集中［10-12］。本组2例LGMD2B型发病平均年龄为17岁，在11～28岁这个年龄段。本组9例MM发病平均年龄为（22.2±6.9）岁，与Aoki M、A.Nalini A分别在2005年和2008年研究中 MM 型平均年龄 22 岁结果一致［10，13］。

本组LGMD2B患者在发病后2～4年出现上下肢远端受累；MM型有3例出现早期（发病12年内）上肢受累约占33%，国外研究上肢受累比例约在30%～50%［10-12］；但均未见呼吸肌及心肌受累。本组中3例MM患者出现肌肉僵硬，可能与肌纤维细胞膜受损后肿胀、破坏、炎性细胞浸润，骨骼肌组织被增生脂肪、纤维组织取代所致。本组LGMD2B型患者肌酶升高波动较大，1例为正常值的2倍，1例为30倍；MM型的患者肌酶升高波动在正常值的7.5～42倍，平均24倍，较文献血清肌酸激酶高10～150倍比略低［14-15］。肌电图LGMD2B与MM仅表现为肌源性损害者，平均病程7.6年，MM 3例（27%）出现肌源性损害伴神经源性损害，平均病程5.3年，主要为神经传导速度减慢或肌肉静息时可见大量失神经电位，可能神经损害继发于肌萎缩的改变，与进行性肌营养不良神经损害发展规律不一致［16］。本组患者抗dysferlin单克隆抗体免疫组化染色dysferlin肌病肌纤维膜呈阴性，肌肉病理HE染色中LGMD2B均可见炎性细胞浸润，多在肌内膜处灶性区可见淋巴细胞散在浸润；9例MM中2例（22%）可见肌内膜处淋巴细胞散在浸润，4例（44%）可见小血管周围淋巴细胞或炎性细胞散在浸润。本组11例患者肌肉活检结果具备肌营养不良的典型表现，存在炎性细胞浸润的共8例（72%），其频率远高于其他肌营养不良，故需注意与肌炎、 其他类型肌营养不良相鉴别［7，17，18］。脂质沉积性肌病症状、实验室检查、肌电图等与dysferlin肌病相似，容易误诊，肌肉病理检查有很好的区分度［19］。

Dysferlin肌病目前还没有有效的治疗方法，包括基因治疗、细胞治疗等仍处于动物模型阶段。但该病进展缓慢，MM晚期主要累及四肢肌肉及头面颈肌肉，患者丧失行走能力，LGMD2B患者不累及头面颈肌及心肌，但也会导致行走能力丧失，总体来说预后较好［12，17］。

综上所述，Dysferlin肌病多在青少年期发病，MM为主，男性多于女性，以肌无力、肌萎缩为主要特征，可早期出现上下肢受累，血清肌酸激酶明显升高，肌电图显示为肌源性损害或伴神经源性损害，病理检查肌纤维膜Dysferlin蛋白缺乏或伴肌肉组织中炎性细胞浸润的肌病。目前无根治药物。基因检测虽能明确诊断，但结合我国国情临床实用性较差。我们通过dysferlin肌病的临床特征分析可以提高对其的认识，不足之处在于本组研究样本量仍少，进一步的研究需要更大的样本量。

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