冠心病患者心血管意外和凝血功能的相关性研究

韩 锋

（解放军208医院 高干科，吉林 长春130061）

冠状血管粥样斑块引起冠脉栓塞、狭窄是引起冠心病患者急性冠状事件并引发死亡的重要原因，许多研究表明凝血功能异常是缺血性心肌病发生的一个重要危险因素，并且与炎症息息相关。但凝血因子是否能作为一个独立危险因子对心血管意外的预测能力目前尚不明确。为了进一步研究凝血因子在冠状血管疾病（coronary artery disease CAD）患者发生急性冠状事件中的作用［1］，我们对血管性血友病因子（vWF）、纤维蛋白原（Fibrinogen）、D－二聚体（D－dimer）、纤溶酶－抗纤溶酶产物（PAP）、凝血酶－抗凝血酶复合物（TAT）进行了研究［2－4］。本研究中，我们除了对这些凝血因子和发生冠心病患者发生心血管意外的关系进行了探讨，也对它们和炎症介质之间的关系进行了研究，以评价凝血因子是否可作为一种预测血管意外发生的独立因素。

1 材料与方法

1.1 研究对象 在我院高干科就诊的患者，入选标准：冠状血管造影检查诊断为冠心病的患者，左冠脉主干、左前降支（含主要对角支）、回旋支（含主要钝缘支）或右冠脉（含后降支或左室后侧支）中至少有一支主要冠状血管狭窄程度大于30%。排除标准：①患有糖尿病、肝、肾、甲状腺疾病、近3个月内有大手术或严重创伤史、体循环血栓栓塞性疾病、出血性疾病、自身免疫性疾病、全身感染性疾病、妊娠、恶性肿瘤患者。②心脏瓣膜疾病，心肌病。③使用口服抗凝药。急性冠脉综合征定义为急性心肌梗死或者是不稳定的心绞痛。由临床医生收集患者的一般情况和治疗方案。研究观察指标主要有纤维蛋白原，vWF，TAT，PAP复合物（n＝1068），D－dimer（796，75%）。患者采用门诊（87%）和电话随访的方式，平均随访时间为6.6个年（3－7.6年），11名患者在随访过程中消失，排除研究之外。随访信息主要包括了①死于心血管意外。②非致死性的心肌梗死。③非致命性的心源性休克。④心梗引起的心力衰竭或者室性心律不齐。本研究获得了我院论理委员会批准，所有患者研究时均签了知情同意书。根据随访结果将患者分为三组，分别为①随访过程中无心血管意外。②随访过程中因心血管意外事件死亡。③发生非致死性的心血管事件。

1.2 试验方法 进行研究后于清晨空腹肘静脉采血5ml，置于EDTA二钠抗凝管中，分离血浆，分装成3管，4 000g离心10min，保存于－80度冰箱中待测。采用ELISA法检测vWF、纤维蛋白原、TAT，PAP，D－Dimer，试剂盒自Cobenix公司定购。血浆结果用标准的百分数表示。批内、批间的变异系数均＜5%，每份样品均设复孔。设备为：美国库尔特ACL－200型全自动血凝仪及配套试剂和上海太阳生物有限公司提供的进口分装试剂；EX18000全自动酶标仪。

1.3 统计学方法 连续变量的检验采用方差分析，分类变量，率的分析采用χ2检验。对于偏态分布的变量采用对数转换。凝血参数和人体学参数、代谢指标、炎症参数的关系检验采用Pearson＇s相关分析（凝血因子三分位数）。凝血参数和心血管意外的发生率关系分析采用相对危险回归法（Cox模型）。使用软件为SPSS16。P＜0.05为有显著统计学意义。

2 结果

2.1 患者的人口学资料

共有1057名患者最终完成了随访研究，其中135名患者因心血管意外死亡，97名患者发生了非致死性的心血管意外（心肌梗死、心源性休克）。825名患者未发生心血管意外。49名患者死于其它疾病或者外伤。患者平均年龄为61.5士10.2岁，77%患者为男性，30%患者在进行研究时有急性冠状综合征表现，69.8%的患者为稳定型心绞痛。发生心血管意外死亡的患者与未发生意外的二组患者相比，年龄较大，糖尿病所占的比例较高，而血浆高密度脂蛋白浓度较低，C反应蛋白，白介素浓度较高（表1）。其他资料相比没有明显差别。

表1 患者的一般情况

2.2 凝血因子水平和其他心血管危险因素的关系

vWF、D－dimer、PAP浓度随着年龄的增长而升高，纤维蛋白原、TAT水平与年龄无关（表2）。其他凝血功能参数和心血管影响因素的关系见表2。

表2 凝血功能参数和其他心血管影响因素的关系（表中为相关系数）

2.3 凝血因子和心血管疾病预后情况的关系

随着凝血因子的三分位数的升高（中低高），心血管疾病引起的死亡率明显升高。患者的心血管疾病死亡率与每一种凝血因子的水平都有相关性。其危害比如下：vWF为1.34，纤维蛋白原为1.55，TAT为1.32，D－dimer为1.43，PAP为1.46。最后对上述5个因子进行了Cox逐步回归分析发现仅有D－dimer和纤维蛋白原是发生心血管死亡的独立影响因素，在多因素分析中，其危害比分别为1.27，1.29。

3 讨论

冠脉粥样硬化的发病的大多与不稳定斑块破裂有关，一旦斑块发生破裂，会迅速招致出血和在破裂处形成血小板血栓，其后腔内血栓的类型及临床后果又表现为不同的三种情况；①破裂处的血栓不断增大，突入管腔，最终使管腔接近或完全闭塞，心肌梗死。②血栓突入管腔，严重阻塞血流，单独或与血管收缩因素并存导致心律失常，部分心肌梗死。③裂隙中的血栓长入管腔［5］。血栓形成的类型及临床后果与患者的凝血和纤溶活性有着密切的关系：在一定时间范围内，血栓的增长和消退呈动态变化的过程［6，7］。而通过上述研究结果，也证实了反应凝血／纤溶状态的这5个主要因子都是冠状血管疾病患者意外死亡的独立预测因素。在这5个因素中，纤维蛋白原和D－dimer在多因素分析（cox）的分析中的预测作用最强。但这5种因素与非致死性的心血管意外没有关系。研究还发现，vWF，D－dimers和PAP与年龄正相关。PAP与代谢性的指标比如说MBI、甘油三脂水平负相关。5种凝血指标都与急性炎症产物，比如说C反应蛋白，IL－6正相关。当排除与心血管意外发生的其它因素后，除vWF外其它凝血因子与心血管意外引起的死亡仍显著相关。同时5种凝血因素之间存在不同程度的正相关（表2），因为它们分别参与了凝血／纤溶的不同阶段。在逐步回归模型中，对所有的潜在因素进行分析校正后，只有纤维蛋白原和D－dimer是引起心血管意外死亡的独立影响因素。这是因为TAT和PAP复合的形成和D－dimer相关性明显。美国心血管学会对凝血指标和首次发生心血管意外的关系进行了13年（平均）的随访跟踪合，发现在所研究的11项指标中，仅有D－dimer和纤维蛋白原，纤溶酶原激活物抑制剂和凝血因子Ⅷ是显著的影响因素，这和本研究的结果是一致的。冠心病患者心血管意外致死的主要原因是粥样硬化斑块部位的血栓形成。在过程中D－dimers表达了一种高凝状态，而纤维蛋白原在血液凝固中起重要作用，同时也与其作用炎症产物的作用有关。D－Dimer为绞链纤维蛋白经纤溶酶降解后产生的特异性分了标记物，含有纤维蛋白的残留部分，在无Ca2＋条件下较为稳定，半衰期大于3h，正常参考值为0.131±0.025mg／L。血栓前状态及有血栓形成倾向之疾病D－Dimer升高，血栓病如急性心肌梗死、脑血栓形成时D－Dimer显著升高。而在排除了C反应蛋白后，纤维蛋白原仍与心血管意外死亡有关，说明纤维蛋白原和C反应蛋白在炎症中作用是不同的。纤维蛋白原经凝血酶作用丢失FPA和FPB，剩余的纤维蛋白单体可以相互聚合，形成可溶性纤维蛋白单体多聚体，TpP值升高见于血栓前状态和血栓性疾病，如急性心肌梗死、脑卒中。据一组TpP值升高的115例有胸痛症状的患者中，胸痛发作6h内的早期急性心肌梗死占88%，发作6h后的晚期急性心肌梗死占25%，不稳定性心绞痛患者占63%，心绞痛者占50%，房颤者占占60%，心衰者占67%，非心脏病胸痛者占50%。因此，纤维蛋白原也是一种敏感而特异的指标。

［1］Folsom AR，Aleksic N，Park E，et al.Prospective study of fibrinolytic factors and incident coronary heart disease：the Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）Study［J］.ArteriosclerThromb Vasc Biol，2001，21：611.

［2］Brodin E，Borvik T，Sandset PM，et al.Coagulation activation in young survivors of myocardial infarction（MI）－apopulation－based case－control study［J］.Thromb Haemost，2004，92：178.

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［4］Folsom AR，Cushman M，Heckbert SR，et al.Prospective study of fibrinolytic markers and venous thromboembolism［J］.J Clin Epidemiol，2003，56：598.

［5］Reganon E，Vila V，Martinez－Sales V，et al.Inflammation，fibrinogen and thrombin generation in patients with previous myocardial infarction［J］.Haematologica，2002，87：740.

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