2,4,5-三苯基咪唑Schiff碱的合成及其抑菌活性

彭化南， 郑大贵， 张 勇， 谢国豪， 曾贤华

(1. 上饶师范学院 a. 江西省普通高校应用有机化学重点实验室;b. 生命科学学院,江西 上饶 334001)

咪唑类化合物具有良好的生理活性和药物活性，在有机化学和药物化学领域中扮演着重要角色[1,2]。芳基取代咪唑的结构存在于许多农药、医药和酶抑制剂分子中，广泛应用于除草、杀菌、抗菌、消炎和生物活性酶抑制剂中[3,4]，如含多芳基取代咪唑的P38蛋白激酶抑制剂和环氧酶-2抑制剂[5]；芳基咪唑类化合物在有机光电领域也有重要的应用前景，可作为非线性光学材料用于电子传输记忆[6]以及光致变色材料[7]。

Schiff 碱及其金属配合物具有较好的生理、药理及生物活性，在抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗癌、抗艾滋病等方面引起了人们广泛深入地理论与应用研究[8～11]。鉴于咪唑和Schiff 碱类化合物优异的生物活性，根据叠加性原理，本文设想将芳基取代咪唑的结构引入芳香醛类Schiff 碱中，期望合成具有更好生物活性的2,4,5-三苯基咪唑Schiff碱衍生物。联苯甲酰、对硝基苯甲醛和乙酸铵经缩合和还原反应制得2-(4-氨基苯基)-4,5-二苯基咪唑(2)； 2与芳香醛(Ⅰa～Ⅰc)缩合制得三个新型的2,4,5-三苯基咪唑Schiff 碱衍生物(3a～3c， Scheme 1)，其结构经1H NMR， IR和MS表征。测定了3a～3c对大肠杆菌，苏云金杆菌和枯草芽孢杆菌的抑菌活性。结果表明，3a～3c对三种菌种均表现出一定抑制作用，其中3c的抑菌活性最好。

CompabcAr - ClCl- F3C-

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-5型显微熔点仪(温度计未校正)；Varian Mercury-300型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Nicolet 6700型FT-IR红外光谱仪(KBr压片)；Shimadzu SIL-10A Auto Injector型液相色谱-质谱联用仪

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2-(4-硝基苯基)-4,5-二苯基咪唑(1)的合成

在反应瓶中加入对硝基苯甲醛2.41 g(16 mmol)，联苯甲酰3.36 g(16 mmol)，乙酸铵12.32 g(160 mmol)和乙酸80 mL，搅拌下回流反应6 h。倒入冰水中，搅拌下用氨水调节至pH 7～8；减压抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后用无水乙醇重结晶得黄色针状晶体1，产率86%， m.p.244 ℃～246 ℃(239 ℃～240 ℃[12]);1H NMRδ: 13.20(s, 1H, NH), 8.40(s, 4H, PhH), 7.65～7.28(m, 10H, PhH)； IRν： 3 444， 3 419, 3 070, 1 600, 1 577, 1 513, 1 477, 1 338 cm-1; ESI-MSm/z: 342{[M+H]+, 100%}。

(2) 2的合成

在三口瓶中加入1 2.05 g(6 mmol)，氯化铵1.29 g(24 mmol)，活性铁粉2.35 g(42 mmol)，甲醇64 mL和水16 mL，搅拌下于80 ℃(回流)反应6 h。趁热过滤，滤液减压除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得白色粉末2，产率81%， m.p.253 ℃～255 ℃(253 ℃～256 ℃[12])；1H NMRδ： 12.26(s, 1H, NH), 7.81(d,J=8.1 Hz, 2H, PhH), 7.60～7.25(m, 10H, PhH), 6.69(d,J=8.1 Hz, 2H, PhH), 5.40(s, 2H, NH2)； IRν： 3 423, 3 387, 3 054, 3 033, 1 619, 1 506, 1 494, 1 453 cm-1; ESI-MSm/z: 312{[M+H]+, 100%}。

(3)3a～3c的合成(以3a为例)

在反应瓶中加入2 0.63 g(2 mmol)，肉桂醛(Ⅰa)0.32 g(2.4 mmol),无水乙醇15 mL和10滴乙酸,搅拌下于室温反应3 h。减压过滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，用无水乙醇重结晶得3a。

用类似的方法合成3b和3c。

3a： 黄色晶体，m.p.233 ℃～235 ℃，产率78%；1H NMRδ： 12.73(s, 1H, NH), 8.57(d,J=8.7 Hz, 1H, N=CH), 8.18(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.76(d,J=6.6 Hz, 2H, ArH), 7.65～7.21(m, 17H, ArH， HC=CH)； IRν： 3 448, 3 419, 3 058, 3 021, 1 631, 1 623, 1 558, 1 540, 1 506, 1 486, 1 457 cm-1; ESI-MSm/z(%): 425(M+, 1), 312(100)。

3b(回流反应5 h)： 黄色针状晶体，m.p.255 ℃～258 ℃，产率75%；1H NMRδ： 12.79(s, 1H, NH), 8.97(s, 1H, N=CH), 8.25(d,J=7.5 Hz, 2H, ArH), 8.21(s, 1H, ArH), 7.85(d,J=1.8 Hz, 1H, ArH), 7.66～7.23(m, 13H, ArH)； IRν： 3 448, 3 419, 3 058, 1 631, 1 615, 1 558, 1 540, 1 506, 1 489, 1 457 cm-1； ESI-MSm/z(%): 312(100), 159(2)。

3c(回流反应6 h)： 淡黄色晶体，m.p.239 ℃～241 ℃，产率71%；1H NMRδ: 12.79(s, 1H, NH), 8.93(s, 1H, N=CH), 8.25～8.20(m, 3H, ArH), 7.97(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 7.66～7.22(m, 13H, ArH)； IRν： 3 440, 3 058, 3 029, 1 631, 1 615, 1 558, 1 506, 1 482, 1 453, 1 324 cm-1; ESI-MSm/z: 312(100%)。

1.3 抑菌活性测定

采用滤纸片法测定3a～3c对大肠杆菌，苏云金杆菌和枯草芽孢杆菌的抗菌活性。

以DMF为溶剂，将待测样品配成浓度为2 mg·mL-1的溶液(以DMF为对照液),放入9片直径为5 mm的滤纸片,浸泡12 h。纸片沥干均分三组各粘贴于预先涂有杆菌的琼脂平板上(每板贴同一浓度下不同样品的滤纸片各1片),在振荡培养箱中于37 ℃培养24 h。以十字交叉法测量平板上各样片抑菌圈直径，取其平均值，比较抑菌效果。

2 结果与讨论

2.1 合成

在2的合成中，尝试了三种常用的还原剂体系对1的硝基进行还原，结果见表1。从表1可见，SnCl2·2H2O和Na2S2O4·2H2O为还原剂，反应时间长、产率低，而且大量还原剂的沉淀物包裹产物，导致产物的提取和纯化困难；用Fe/NH4Cl还原体系具有反应时间短、还原充分、产率高、后处理简单等优点。实验还发现，当使用80%甲醇为溶剂，n(1) ∶n(Fe) ∶n(NH4Cl)=1 ∶7 ∶4时，2的产率最高。

在3的合成中，使用传统的合成方法，以冰醋酸作为催化剂，2和芳香醛在乙醇中缩合得到2,4,5-三苯基咪唑Schiff碱衍生物。但实验发现，Ⅰa在室温下很快得到目标产物(3a)，而Ⅰb和Ⅰc在相同条件反应没有明显的产物生成，升高温度至回流才能得到了预期产物3b和3c。

表1 还原剂体系对合成2的影响*Table 1 Effect of reduction system on synthesizing 2

*反应温度80 ℃，其余反应条件同1．2(2)

2．2 抑菌活性

3a～3c的抑菌活性见表2。从表2可以看出，3a～3c对三种菌种均表现出一定抑制作用，其中3c的抑菌活性效果最好。

表2 3的抑菌活性*Table 2 Antibacterial activities of 3

*抑菌圈直径为3次重复的平均值；滤纸片直径5 mm

[1] Lambardino J G, Wiseman E H. Preparation and antiinflammatory activity of some nonacidic trisubstituted imidazoles[J].J Med Chem,1974,17(11):1182-1188.

[2] Laufer S A， Zimmermann W, Ruff K J. Tetrasubstituted imidazole inhibitors of cytokine release:Probing substituents in the N-1 position[J].J Med Chem,2004,47(25):6311-6325.

[3] 周建峰,陆惠锋,顾惠丹，等. 微波辐射下一步合成 2-芳基-4,5-二苯基咪唑衍生物[J].应用化学,2005,22(8):918-919.

[4] Lee J C, Laydon J T, McDonnell P C,etal. A protein kinase involved in the regulation of inflammatory cytokine biosynthesis[J].Nature,1994,372:739-746.

[5] Shaabani A, Maleki A, Behnam M. Tandem oxidation process using ceric ammonium nitrate:Three-component synthesis of trisubstituted imidazoles under aerobic oxidation conditions[J].Synth Commun,2009,39(1):102-110.

[6] 赵雷,王世敏,常俊丽,等. 2-对乙酰氨基苯基-4,5-二对硝基苯基咪唑的合成及性能[J].应用化学,2000,17(2):212-213.

[7] 杨为华,肖国民,孔祥翔. 六芳基二咪唑类化合物的合成及光致变色性能[J].应用化学,2003,20(4):406-408.

[8] DaSilva C M, DaSilva D L, Modolo L V,etal. Schiff bases:A short review of their antimicrobial activities[J].Journal of Advanced Research,2011,2(1):1-8.

[9] Nawaz H, Akhter Z, Yameen S,etal. Synthesis and biological evaluations of some Schiff-base esters of ferrocenyl aniline and simple aniline[J].J Organomet Chem,2009,694(14):2198-2203.

[10] Hranjec M, Starĉevic K, Pavelic S K,etal. Synthesis,spectroscopic characteri-zation and antiproliferative evaluation in vitro of novel Schiff bases related to benzimidazoles[J].Eur J Med Chem,2011,46(6):2274-2279.

[11] 杨国玉，王彩霞，黄立挺，等. 新型香豆素类衍生物的合成及其抗菌活性[J].合成化学,2011,19：37-340.

[12] Kimura M, Tsunenaga M, Takami S,etal. Development of functional imidazole derivatives:A potential chemiluminescent chemosensor[J].Bull Chem Soc Jpn,2005,78(5):929-931.