双嘧达莫的合成工艺改进

张秋荣， 蒋腾飞， 王 惠， 邵坤鹏， 刘宏民

(郑州大学 药学院，河南 郑州 450001)

双嘧达莫{2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶(1)}是1960年德国贝林公司开发的血管扩张药，以商品名潘生丁上市销售。1具有改善心肌供血、抑制血小板聚集和粘附、调血脂、防止血栓形成和加速冠脉侧枝循环等作用，早期用于心绞痛、冠状动脉供血不足和预防心肌梗死等疾病的治疗，目前临床主要作为抗血栓药物，其抗血小板聚集作用可用于心脏手术或瓣膜置换术，可减少血栓栓塞的形成。1与阿司匹林联合使用可用于预防脑梗死、一过性脑缺血及预防血栓形成维持冠状动脉搭桥术的畅通[1]。在近几年的研究中，发现它还具有广谱抗病毒、抗炎、以及抗肿瘤等多种生物活性[2,3]。

文献报道[4～6]的合成1的路线均以乙酰乙酸乙酯(2)为起始原料，与硫脲缩合成嘧啶环后，经硝化和氧化制得硝基乳清酸(4)； 4再经还原、缩合成双环化合物2,4,6,8-四羟基嘧啶[5,4-d]并嘧啶(6)[7,8]； 6进一步经氯代[9,10]和亲核取代反应合成了1[11]。其中合成4主要有两种方法：方法一是由2与尿素在乙醇-盐酸中搅拌均匀，在硫酸干燥房内硬结脱水后制得β-脲基巴豆酸乙酯，然后在氢氧化钠溶液中缩合成6-甲基尿嘧啶，再经硝化和氧化反应制备4·Na；方法二是由2与硫脲在氢氧化钠溶液中经缩合制得6-甲基硫氧嘧啶(3)； 3经硝化和氧化反应制得4·Na。方法一操作繁琐，反应条件要求苛刻；方法二操作简单，反应条件温和。

本文采用方法二合成1(Scheme 1)，但对方法二的合成工艺作了两点改进：(1)在合成4中，减少了20%发烟硝酸和50%浓硫酸用量，同时采用一次性加入反应原料，改变了文献[5]方法，分批投料和反复降温与升温的过程，通过缓慢升温同时完成硝化和氧化两步反应，收率90.9%(50%～55%[5])； (2)在6的氯代反应中，将五氯化磷改为三氯化磷通氯气，并加入催化剂四丁基溴化铵(TBAB)，反应时间由6 h缩短至2 h，收率提高约18%左右。

Scheme1

改进后的合成路线反应条件温和、操作简单、总收率提高约10%左右，降低了生产成本，适合工业化生产。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT-4A型显微数字熔点仪(温度计未校正)；瑞典Bruker DPX-400型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；美国Q-Tof型质谱仪。所用试剂为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在反应瓶中加入硫脲1.5 g(20 mmol)的水(5 mL)溶液，搅拌下于80 ℃加入2 2.6 mL和碳酸钾1.4 g，反应4 h。蒸出反应生成的乙醇至干，加水超声溶解后用浓盐酸调至pH 3，析出白色固体，过滤，滤饼用500 mL水洗涤，干燥得白色固体3 1.9 g，收率67.9%。

(2)4·Na的合成

在反应瓶中加入发烟硝酸8 mL和浓硫酸2 mL,搅拌下于0 ℃～5 ℃加入3 2.8 g(20 mmol)，反应30 min；缓慢升温至90 ℃，反应1 h。冷却至室温，缓慢加入水 7 mL和30%氢氧化钠溶液4.5 mL，析出淡黄色沉淀，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得淡黄色固体4·Na 3.6 g，收率90.9%。

(3) 氨基乳清酸(5)的合成

在反应瓶中加入连二亚硫酸钠7.0 g的水(15 mL)溶液，搅拌下迅速加入4·Na 4.0 g(20 mmol)，反应50 min。加入浓盐酸5.9 mL，析出淡黄色固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得灰白色固体53.1 g，收率91.2%。

(4) 6的合成

将5 3.4 g(20 mmol)和尿素4.8 g(80 mmol)混合均匀并研细加入反应瓶中，逐渐升温至200 ℃反应20 min；冷却至100 ℃以下时，加入30%氢氧化钠溶液15.8 mL，于80 ℃反应45 min。趁热过滤，滤饼用水洗涤，干燥得淡黄色固体63.3 g，收率84.6%。

(5) 2,4,6,8-四氯嘧啶[5,4-d]并嘧啶(7)的合成

于0 ℃将三氯化磷21.0 mL倾入三氯氧磷40.1 mL中，通入氯气直至体系内不再吸收氯气为止。有大量白色固体出现，加入6 9.8 g(50 mmol)和TBAB 0.2 g，回流反应2 h。缓慢倾入水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得粗品。用氯仿萃取，浓缩萃取液得黄色固体710.9 g，收率81.4%。

(6) 2,6-二氯-4,8-二哌啶嘧啶[5,4-d]并嘧啶(8)的合成

在反应瓶中依次加入丙酮20 mL和7 5.4 g(20 mmol)，搅拌下于0 ℃～5 ℃加入哌啶8 mL的丙酮(20 mL)溶液，反应40 min。加水50 mL，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体86.7 g，收率90.7%。

(7) 1的合成

在反应瓶中加入依次加入二乙醇胺15.8 mL和8 7.3 g(20 mmol),搅拌下逐渐升温至150 ℃反应30 min。冷却至50 ℃，加水30.0 mL和丙酮4.0 mL，搅拌均匀后，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，干燥得粗品，用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1 7.2 g，收率71.6%， m.p.162 ℃～163 ℃；1H NMRδ： 3.96～3.98(m, 8H), 3.87～3.88(m, 8H), 3.75～3.76(m, 8H), 1.71(m, 12H)； MSm/z: Calcd for C24H41N8O4{[M+H]+} 505.325 1， found 505.324 8。

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