加兰他敏重要中间体溴那维定的合成

杲 婷, 宋 琦, 邱银华, 张莉莉, 史海健

(南京工业大学 化学化工学院,江苏 南京 210009)

天然产物加兰他敏[Galanthamine(Ⅰ)][1]是源于石蒜科的生物碱，具有抑制可逆性乙酰胆碱酯酶的作用[2～4]，近年来被开发治疗阿尔茨海默氏病，效果显著[5～7]。研究加兰他敏的合成，对开发该类药物意义重大。

溴那维定(5)是合成Ⅰ的重要中间体，在已报道的合成方法中，多采用分步还原胺化法，即先通过6-溴异香草酸(1)与酪胺(2)反应形成亚胺后，进行还原，再与甲酸酯进行甲酰化，氧化偶联得到5。分步还原胺化法操作复杂繁琐，步骤多，收率较低[8～11]。

本文设计了一条简便合成5的路线。从1和2出发，经一锅法进行连续的两步还原胺化制得4； 再对4氧化偶联合成5(Scheme 1)。一锅法合成4的工艺未见文献报道,且操作简便，纯度高，收率较两步法有所提高；合成5时，改进文献[8]方法，采用聚乙二醇作为相转移催化剂，顺利地合成5，使氧化偶联收率从30%[12]提高至39%。

该工艺对类似化合物的合成、开发和进一步全合成Ⅰ具有一定的意义。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X4型显微熔点仪(温度未校正)； Bruker MD(300， 400， 500)MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet AVATAR-360型红外光谱仪(KBr压片或液膜法)； 双聚焦VG-ZAB-MS型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 4的合成

在反应瓶中加入1 2.3 g(8 mmol)， 2 1．0 g(8 mmol)和甲醇25 mL，搅拌使其溶解。于0 ℃加入硼氢化钠0.5 g(10 mmol)，反应1 h；加入46%甲醛1．0 g，于室温反应1 h。冷却至0 ℃左右，缓慢加入硼氢化钠0.2 g(5 mmol)，反应1 h(TLC跟踪)。过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得白色固体4 2.8 g，收率85%， m.p.165 ℃～167 ℃； MS(API-ES)m/z: 365.9{[M+H]+， 100%}。

(2) 5的合成

在反应瓶中依次加入40.5 g(1.4 mmol)，碳酸氢钾1.7 g(17 mmol)，铁氰化钾3．0 g(9 mmol)，聚乙二醇200 25 mg及氯仿200 mL。氮气保护下于60 ℃剧烈搅拌反应2 h(TLC跟踪)。冷却至室温，过滤，滤饼用三氯甲烷(10 mL)洗涤；滤液用三氯甲烷萃取，合并有机相，用2 mol·L-1氢氧化钠溶液(50 mL)洗涤后,用2 mol·L-1盐酸(3×50 mL)酸化。分液，水层用2 mol·L-1氢氧化钠溶液调至pH 9后，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得棕色油状物50.2 g，收率39%；1H NMRδ: 6.97(s, 1H, 1-H)， 6.06～6.09(d,J=10.4 Hz, 1H, 2-H), 4.67～4.74(s, 1H, 4-H), 3.88(m, 1H, 5-H), 3.85(s, 3H, OCH3), 3.44～3.51(m, 1H, 5-H), 3.12～3.28(m, 4H, 3，5,6-H), 2.7～2.79(dd, 1H, 3-H), 2.53(s, 3H, NCH3), 2.04～2.24(m, 2H, 7-H); IRν: 2 915, 2 850, 2 785, 1 684, 1 614, 1 484, 1 432, 1 285, 1 255, 1 212, 1 056, 1 030, 840, 788 cm-1; MS(API-ES)m/z: 365.8{[M+H]+， 100%}。

2 结果与讨论

2．1 4的合成

4的合成需经两次还原胺化。先由1上的醛基与2上的伯胺进行胺化反应得到亚胺，再用硼氢化钠还原得到仲胺3； 3再与甲醛进行反应，得到一个新的亚胺，再用硼氢化钠还原该亚胺得到4。

考虑到两次还原胺化有很多相似点，故采用一锅法进行反应合成4，从而省去繁琐的中间步骤。实验结果表明(表1)，一锅法使四个单元反应得以实现，具有以下优点：不浪费因中间处理而损耗的一部分中间产物，使总产率有一定的提高；节约时间，无需柱层析纯化；减少溶剂，由于从甲醇中析晶，纯度较高，回收的甲醇可以重复套用，节约生产的成本；简化了操作。

表1 两步法与一锅法实验结果*Table 1 The experimental results of two-step and one-pot method

*1=10 g

2．2 5的合成

由4合成5的氧化偶联反应是全合成Ⅰ的关键步骤。为此，考察了反应条件(反应温度、相转移催化剂及溶剂)对氧化偶联反应的影响，寻求最佳反应条件。

实验结果表明，温度对反应的影响较大。当反应温度为60 ℃时，收率最高(39%)，而且纯度大于85%。以氯仿为溶剂，氯仿的沸点接近反应温度，回流时利于反应的均相进行。由于该反应为非均相反应，在反应体系中需加入相转移催化剂。实验结果(表2)表明，加入聚乙二醇(200)后，收率有较大的提高(39%)。

表2 相转移催化剂对氧化偶联反应的影响*Table 2 Effect of phase-transfer catalyst on oxidative coupling reaction

*氯仿为溶剂，反应温度60 ℃,其余反应条件同1.2

从表2还可以看出，在聚乙二醇(200)存在下，不仅产物的收率有较大的提高，而且反应速度也加快了。以聚乙二醇类为相转移催化剂，其催化机理是由于链节可以折迭成螺旋状并自由滑动的链，近似于18-冠-6的结构，作用也十分相似。其中氧原子位于内侧，形成7～8个氧原子处于同一平面的假环状结构，而其余氧原子则弯伸于平面的一侧，与反应试剂的K+结合，生成伪有机阳离子，从而使亲核试剂[Fe(CN)6]3-裸露，使之具有较高的氧化反应活性。

综上所述，氧化偶联反应的最佳反应条件为： 以氯仿作为溶剂，聚乙二醇(200)作为相转移催化剂，于60 ℃反应1.5 h，收率39%(30%[12])。

对5的IR分析发现，C=O峰出现在1 684 cm-1，这是α,β-不饱和羰基的伸缩振动特征吸收峰。可以推断出，5中存在α,β-不饱和羰基官能团。MS谱图出现了[M+H]+阳离子峰365.8，丰度100，与5的分子量(365)相吻合。通过4与5的氢谱对比分析，5在6.97处出现的一个氢峰为芳环上的一个氢，证明了与4相比苯环的氢数减少为1个氢；在 6.06～6.09处共出现的两个氢，为新产生烯键上的两个氢，其中6.06～6.09的峰裂分为双峰，耦合常数为J=10.41,是双键上处于顺式氢的耦合常数。4.67～4.74处出现一个宽峰，桥头碳上的一个氢，由于受氧原子的吸电子作用，位移处于较低场，而且由于受到邻位碳上氢的自旋耦合，但由于耦合常数小，并没有裂分，而是出现一个宽峰。其他H数目与化学位移，都能与目标分子匹配。

[1] 陈斌，孙绪举，许明望，等. 阿尔茨海默症治疗药物的研究进展[J].中国医药学杂志，2003，23(6):364-365.

[2] 刘艳霞，胡晋红，朱全刚. 加兰他敏作用机制与临床应用[J].世界临床药物，2007，28(7):420-423.

[3] 朱奇，李振涛，纪宇. 加兰他敏治疗阿尔茨海默病作用机制的研究进展[J].天津药学，2005，17(3):38-40.

[4] Ji X, Li C, Lu Y, etal. Post-ischemic continuous administration of galantamine attenuates cognitive deficits and hippocampal neurons loss after transient global ischemia in gerbils[J].Neuro Sci Lett，2007,416(1):92-95.

[5] Trost B M, Tang W. An efficient enantioselective synthesis of (-)-galanthamine[J].Angew Chem Int Ed,2002,41(15):2789-2797.

[6] 王聪，石心红，屠锡德. 加兰他敏治疗阿尔茨海默症的研究进展[J].药学与临床研究，2008，16(1):45-49.

[7] Manfred H, Matthias T, Jordis U. Synthesis and stereoselective dealkylation ofN-chiral quarternaryN-alkyl galanthaminium halides[J].Tetrahedron:Asymmetry,2003,(14):675-681.

[8] Barton D H R, Kirby G W. Phenol oxidation and biosynthesis.V.Synthesis of galanthamine[J].J Chem Soc,1962,(2):806-817.

[9] Kametani T, Yamaki K, Yagi H,etal. Modified total synthesis of (±)-galanthamine through phenol oxidation[J].Chem Commun,1969,(88):425-426.

[10] Szewczyk J, Lewin A H, Carroll F I. An improved synthesis of galanthamine[J].J Heterocycl Chem,1988,25:1809-1811.

[11] Szewczyk J, Wilson J W, Lewin A H,etal. Facile synthesis of (-)-galanthamine[J].J Heterocycl Chem,1995,32(1):195-199.

[12] David T P, Neil F, Andrew C D. Galanthamine derivatives and process for there preparation[P].WO 9 711 077,1997.