胰岛素联合格列美脲治疗初诊2型糖尿病的有效性和安全性

虞 欣 王 超 郭晓青 曹树辉 (北京丰台医院干部病房，北京 100070)

从正常血糖到确诊糖尿病(DM)需要几年甚至更长时间，此期间机体存在胰岛素抵抗(IR)、胰岛细胞功能进行性受损、胰岛素分泌不足等已有一段时间，尤其对于同时合并代谢综合征患者，胰岛细胞更是饱受“糖毒性”和“脂毒性”损害，面临细胞数目较少及功能衰退。所以对于初诊时血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)明显增高者目前主张立即给予联合治疗或注射胰岛素治疗〔1〕，使血糖尽早达标。但在临床工作中仍有相当一部分患者在胰岛素强化治疗后血糖仍控制不佳，且存在胰岛素用量大，低血糖发生率高及体重增加等情况。本研究对初诊血糖明显增高者分别采用单纯胰岛素和胰岛素联合格列美脲的两种短期强化治疗，对比分析血糖达标、胰岛素用量及低血糖发生率，探讨胰岛素联合格列美脲治疗初诊2型DM患者的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2010年6月至2011年6月我院干部病房及内分泌科住院符合WHO1999年2型DM诊断标准，病程在1年以内，初诊时空腹血糖(FPG)＞10 mmol/L，HbA1c＞9%患者89例，排除心功能不全、严重肝肾功能损害、服用类固醇激素等药物明显影响血糖及入组前应用降糖、降脂、胰岛素治疗者。其中男50例，女39例，平均年龄(54.21±3.4)岁，入院时制订治疗方案，出院后随访复查调整药物剂量及记录低血糖等不良反应。将患者随机分为单用胰岛素组47例，男27例，女20例，年龄(53.21±2.3)岁，体重指数(BMI)(27.2±3.1)kg/m2;胰岛素联合格列美脲组42例，男23例，女19例，年龄(52.8±1.9)岁，体重指数(BMI)(26.4±2.5)kg/m2，两组年龄、性别、体重指数(BMI)、病程、FPG、餐后2 h 血糖(2 h PG)、HbA1c、空腹胰岛素水平、血脂及合并高血压、冠心病等方面无显著差异(P＞0.05)。

1.2 研究内容和方法 两组治疗期间均指导饮食控制和锻炼。胰岛素组采用胰岛素强化治疗，予生物合成人胰岛素注射液(诺和灵R，丹麦诺和诺德公司)三餐前注射，诺和灵N睡前皮下注射，胰岛素联合格列美脲组在强化胰岛素治疗基础上加用格列美脲(亚莫力2 mg/片，赛诺菲安万特)1～2 mg开始服用，两组依据血糖调整胰岛素及格列美脲用量，后者最高剂量为每日4 mg，早上空腹服用。分别治疗12 w，治疗前后检测两组体重、FPG、2 h PG、HbA1c、空腹胰岛素水平、血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)。计算BMI、胰岛素日剂量、稳态模型评估的IR指数(HOMA-IR)=(FPG×空腹胰岛素/22.5)、记录低血糖发生次数及严重低血糖事件(低血糖不能自行进食缓解且血糖低于2.8 mmol/L)。治疗4和12 w时对比两组体重、血糖达标率、胰岛素用量。血糖控制目标值空腹4.5～6.5 mmol/L，2 h PG 4.5～7.8 mmol/L，HbA1c小于7.0%。

1.3 实验室检测 HbA1c采用PRIMUSR Corporation全自动检测系统，高压液相色谱法检测;生化采用Hitachi7600全自动生化分析仪，TG、TC、血糖检测试剂均为北京利德曼生化股份有限公司生产，TG采用GPO-PAP终点法，TC采用终点法，血糖采用葡萄糖氧化酶法;胰岛素水平采用BECKMAN COULTER公司ACCESSR化学发光法检测。

1.4 统计学处理 采用SAS8.2统计软件，正态分布的计量资料组间采用成组t检验，组内采用配对t检验，非正态资料采用Wilcoxon秩和检验;计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组治疗后生化指标比较 两组治疗12 w HbA1c均较治疗前明显下降(P＜0.01)，但两组间HbA1c降低差异不显著(P＞0.05)。两组治疗前TC无显著差异，联合治疗组治疗前后TG差异显著(P＜0.05)。组内比较HOMA-IR，联合治疗组较治疗前降低(P＜0.05)，胰岛素组无明显改变，提示格列美脲可能有改善脂代谢和IR的作用。见表1。

2.2 两组治疗4、12 w时日胰岛素用量、体重、血糖达标率、轻度低血糖发生率比较 胰岛素联合格列美脲组血糖达标率高于胰岛素组 (P＜0.05)，说明联合治疗组可在较短时间使血糖达标，从而减少了高血糖持续时间。日胰岛素用量胰岛素联合格列美脲组12 w比4 w降低了20%～30%，12 w明显低于胰岛素组 (P＜0.01)，说明胰岛素联合格列美脲在较低胰岛素剂量下可良好控制血糖，且体重变化不明显，减少了大剂量胰岛素造成体重增加的不良反应。两组治疗期间轻度低血糖发生率有统计学差异 (P＜0.05)，见表2。胰岛素联合格列美脲组无严重低血糖事件，胰岛素组有3例发生严重低血糖事件。

表1 两组治疗后生化指标比较(s)

表1 两组治疗后生化指标比较(s)

与治疗前比较：1)P ＜0.05，2)P ＜0.01

治疗后胰岛素组 47 12.1±1.96.4±0.52)18.9±2.97.8±1.12)9.0±1.8 6.7±0.52)12.3±3.5 12.8±2.4 3.1±1.5 2.4±0.7 6.1±1.3 5.组别 n FPG(mmol/L)治疗前 治疗后2 h PG(mmol/L)治疗前 治疗后HbA1c(%)治疗前 治疗后FINS(μIU/L)治疗前 治疗后TG(mmol/L)治疗前 治疗后TC(mmol/L)治疗前 治疗后HOMA-IR治疗前6±0.9 3.2±1.3 3.4±1.2胰岛素联合格列美脲组 42 11.8±1.15.6±0.72)19.3±3.17.1±0.82)9.1±1.1 6.5±0.62)13.6±3.99.5±2.62)3.4±1.6 1.7±0.51)5.8±1.7 5.4±1.3 3.3±1.6 1.9±0.51)

表2 两组治疗4、12 w时日胰岛素用量、体重变化、血糖达标率、轻度低血糖发生率比较(s)

表2 两组治疗4、12 w时日胰岛素用量、体重变化、血糖达标率、轻度低血糖发生率比较(s)

与胰岛素组比较：1)P ＜0.05，2)P ＜0.01

组别 n 胰岛素用量(U/d)体重(kg)血糖达标率〔n(%)〕 低血糖发生率〔n(%)〕4 w 12 w胰岛素组 47 44.3±2.6 51.5±2.8 81.3±10.4 82.14±9.8 35(74.47)41(87.23)8(17.02)13(27.66)4 w 12 w 4 w 12 w 4 w 12 w胰岛素联合格列美脲组 42 37.2±1.3 25.4±2.62) 79.34±5.7 76.02±3.8 39(92.86)1) 42(100)1) 3(7.14)1) 4(9.52)1)

3 讨论

胰岛细胞长期在高糖、高脂环境中受到“糖毒性”和“脂毒性”损害，会加速胰岛细胞凋亡，临床中对于初诊时血糖明显增高的患者宜尽早使血糖达标，以缩短胰岛细胞受损时间，保护胰岛功能。Defronzo〔2〕指出，DM患者胰岛衰竭的发生远远早于以往人们的估计，新诊断2型DM患者中胰岛功能已经下降90%，β细胞数量下降了50%，而且在以后的病程中仍然逐年衰退。研究证实，早期使用胰岛素治疗不仅可以改善血糖控制，而且可以保护β细胞功能〔3〕。对于初诊时HbA1c大于9%者应立即联合治疗或胰岛素治疗的观点，得到临床共识。目前研究胰岛素和药物联合应用方案较多，但对于初诊时血糖明显增高即联合用药的临床研究较少，胰岛素联合格列美脲组在血糖达标时间上明显短于单纯胰岛素组，且胰岛素用量低，减少低血糖发生及体重增加的副作用，同时有效避免患者长期暴露在超生理剂量的外源胰岛素水平下，动脉粥样硬化等的发生风险增加〔4〕。2型DM患者多存在IR，日胰岛素剂量往往偏大，因此，联合应用具有改善IR作用的降糖药能更加安全、有效控制患者血糖。本研究结果提示格列美脲作为新一代胰岛素促分泌剂在促进胰岛素分泌作用的同时具有增加胰岛素敏感性，改善IR的作用。格列美脲具有促进内源胰岛素分泌的作用。研究证实，其可同时促进第一时相及第二时相胰岛素分泌，不仅明显降低FPG，而且使餐后血糖迅速降低，因而机体糖代谢更接近生理模式，血糖控制更加平稳，从而有利于节约胰岛素〔5〕。Tsunekawa等〔6〕应用高胰岛素正糖钳夹试验，分析格列美脲治疗12 w对老年2型DM患者胰岛素敏感性的影响，结果发现，格列美脲可改善患者稳态模型评估-IR指数，使机体葡萄糖利用率明显增加;该研究还发现格列美脲改善IR的作用与其降低肿瘤坏死因子-α及增加脂联素水平有关。Volk等〔7〕研究结果证实在不同胰岛素水平下，格列美脲均具有增加患者葡萄糖清除率、改善IR的作用。

总之，对于初诊时血糖明显增高且合并肥胖、高脂等情况的2型DM患者早期应用胰岛素联合格列美脲可尽早使血糖达标，减少日胰岛素用量，改善IR，降低体重增加及低血糖等不良反应，是安全有效的治疗方法。

1 Del Prato S，Felton AM，Munro N，et al.Global partnership for effective diabetes management.Improving glucose management：ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal〔J〕.Int J Clin Pract，2005;59：1345-55.

2 Defronzo RA.Banting lecture from the triumvirate to the ominous octet：a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus〔J〕.Diabetes，2009;58：773-95.

3 Alvarsson M，Sundkvist G，Lager I，et al.Effects of insulin vs.glibenclamide in recently diagnosed patients with type 2 diabetes：a 4-year follow-up〔J〕.Diabetes Obes Metab，2008;10：421-9.

4 Muls MJ，Bots ML，Bilo HJ，et al.High cumulative insulin exposure：a risk factor of atherosclerosis in type 1 diabetes〔J〕.Atherosclerosis，2005;181：185-92.

5 Korytkowski M，Thomas A，Reid L，et al.Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2002;25：1607-11.

6 Tsunekawa T，Hayashi T，Suzuki Y，et al.Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects〔J〕.Diabetes Care，2003;26：285-9.

7 Volk A，Maerker E，Rett K，et al.Glimepiride：effects on peripheral insulin sensitivity〔J〕.Diabetologia，2000;43(Suppl 1)：A39.