羟氯喹对原发性干燥综合征患者ESR、CRP等指标的影响

董菽茜

羟氯喹对原发性干燥综合征患者ESR、CRP等指标的影响

董菽茜①

目的：总结原发性干燥综合征(PSS)患者的临床特点，探讨羟氯喹治疗原发性干燥综合征的临床疗效与安全性。方法：对35例PSS患者的临床与相关临床资料进行回顾性分析，对35例患者进行羟氯喹治疗，观察治疗前后相关指标的变化及药物的毒副反应。结果：35例中除1例因肺间质疾病和肺部感染致呼吸衰竭死亡外，34例均病情好转。治疗6个月后患者的ESR、CRP、IgG、IgM、RF和抗SSA抗体均较治疗前显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。所有患者的肝、肾功能检测均未见异常，有2例患者服药2个月后出现短暂视物模糊症状，眼底检查未发现异常。所有患者随访6个月~2年，眼底检查未见异常。结论：PSS患者早期症状不典型，容易误诊、漏诊，诊断时应注意综合临床症状。HCQ可以降低ESR、CRP、IgG、IgM等指标的水平，不良反应少见且症状较轻，有良好的眼部安全性。

干燥综合征； 临床表现； 诊疗体会

干燥综合征是一种慢性系统性自身免疫性疾病，属于风湿类疾病中一种相对少见的疾病，临床主要以侵犯唾液腺、泪腺为主，伴有类风湿性关节炎或其他结缔组织疾病者如系统性红斑狼疮、破皮病、皮肤炎等为继发性干燥综合征，单纯的口眼干燥症称为原发性干燥综合征(PSS)。临床上本病患者90%以上为女性，30~40岁发病占大多数[1]，本病也常合并淋巴瘤。国外文献报道显示羟氯喹(HCQ)治疗PSS可减轻患者的关节痛和改善患者的免疫学指标。本文旨在探讨羟氯喹治疗PSS的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择笔者所在医院2009年1月-2011年12月的住院及门诊PSS患者35例，诊断符合2002年PSS国际分类(诊断)标准，其中男4例，女31例，年龄27~69岁，平均(45.11±9.57)岁，病程1~54个月，平均(11.7±15.2)个月。35例主要临床表现及发生率为：关节症状23例(65.71%)，口干20例(57.14%)，眼干18例(51.43%)，猖獗龋齿17例(48.57%)，发热14例(40.00%)，吞咽困难11例(31.43%)，腮腺肿大15例(42.86%)。

1.2 方法 35例患者每天服用HCQ 400 mg，分2次口服，疗程≥6个月。

1.3 观察指标 治疗前和治疗后6个月检查患者的血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、IgG、IgM和类风湿因子(RF)、抗SSA抗体。

1.4 统计学处理 使用PEMS 3.1统计学软件进行统计分析，计量资料以(±s)形式表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床效果 35例中除1例在治疗3个月时因肺间质疾病和肺部感染致呼吸衰竭死亡外，余34例均予对症及替代治疗，病情均逐渐好转。治疗6个月后患者的ESR、CRP、IgG、IgM、RF和抗SSA抗体均较治疗前显著下降，比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 患者HCQ治疗PSS客观指标变化情况(±s)

表1 患者HCQ治疗PSS客观指标变化情况(±s)

时间 例数(例) ESR(mm/h) CRP(mg/L) IgG(g/L) IgM(g/L) RF(u/L) 抗SSA抗体(×10-2)治疗前 35 29.27±13.55 27.91±11.53 54.38±33.62 2.89±1.04 57.47±33.82 69.84±37.55治疗6个月后 34 18.37±12.52 19.18±10.37 37.85±22.19 1.27±0.82 42.47±27.87 51.24±31.76

2.2 不良反应 所有患者的肝、肾功能检测均未见异常，有2例患者服药2个月后出现短暂视物模糊症状，眼底检查未发现异常，所有患者随访6月~2年的眼底检查未见异常。没有患者因不良反应停药。

3 讨论

PSS患者常诉眼内异物感、烧灼感、眼痒、眼干、眼睑沉重感，眼前幕状遮蔽感觉或有眼痛、畏光，均由泪腺病变和泪液分泌减少所产生的干燥性角膜结膜炎所致。唾液减少，吞咽干的食物有困难，需要饮水帮助，味觉减退，舌及口角开裂疼痛，少数可因咽干和食道干燥而引起吞咽困难，部分患者伴关节疼痛，以肘和膝关节多见[2]。

部分PSS患者泪腺肿大，球结膜血管扩张，白色或黄色粘稠丝状分泌物，角膜小血管增生，结膜或角膜干燥，失去光泽。伴有感染时，严重病例可发生角膜穿孔、眼色素层炎，或前房积脓。由于唾液少，易生龋齿。半数左右患者腮腺肿大，大多数为双侧对称，可反复发作或呈慢性进行性肿大，部分患者尚可有颌下腺或附近淋巴结肿大。鼻腔干燥结痂，嗅觉不灵，咽喉干燥、声音嘶哑。部分患者可发生肝脏肿大。

PSS的一般治疗应适当休息，保证充足的睡眠，避免过劳，室内保持一定湿度，预防上呼吸道感染。干燥性角膜炎的治疗可用1%甲基纤维素生理盐水反复点眼[3]。口腔干燥的治疗常用液体温润口腔，用2%甲基纤维素生理盐水漱口，预防真菌感染，注意口腔卫生，定期检查牙齿。

PSS患者的全身治疗可选用皮质激素，使用皮质激素的指征为有神经系统改变，有血液系统改变，有肺间质改变。可选用泼尼松60~100 mg/d，2周后减量，或琥珀酸氢化可的松500 mg/d静注，3~5 d后改为口服[4]，或选用甲基泼尼龙。免疫抑制剂可选用环磷酰胺，冲击法为800~1000 mg/次，或者间歇给药为200 mg，隔日1次。合并周围神经炎用硫唑嘌呤50~100 mg/d，病情缓解后选用较少维持量。治疗期间应注意观察血常规，如白细胞总数低于4×109/L，或血小板低于10万/mm3，应停药观察。

羟氯喹为4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，作用和机制与氯喹类似。Pelletier等首先从中分离出活性物质——奎宁和金鸡宁[5]。伦敦内科医生Payne在他的研究生毕业论文中第一个描述用奎宁治疗风湿病获得成功。20世纪上半叶，这类药物的化学合成获得成功，提高了其风湿类疾病的治疗效果，从而推动了抗疟药用于风湿病的治疗。俄国人Prokoptchouk第一个发表了阿的平治疗红斑狼疮的较系统的报告，由于他的论文是用俄文写成，当时鲜为人知。Page发表了用阿的平治疗红斑狼疮(LE)获得成功的报告，在所报告的19例中，17例的皮损获得改善，2例合并类风湿关节炎也得到缓解，1/3病例的全身症状全部缓解。在他的成功报告影响下，多个研究组开始用抗疟药治疗类风湿关节炎(RA)[6]。Bag-nail等报告用氯喹治疗RA 108例，36%获得病情缓解，35%明显进步。同时，有人报告了用羟氯喹获得疗效相同而不良反应较少的结果。随着使用病例的增加和使用时间的延长，这类药物的不良反应也逐渐暴露出来。Hobbs等首先发现，抗疟药可引起视网膜病变，导致患者眼睛失明。西方4种主要医学杂志为此提出，抗疟药会引起失明的警告。《英国药典》明文指出：“氯喹的疗效有限而毒性常见且严重，如发生不可逆性视网膜病变等。”但是，随后对抗疟药的毒性和疗效的详细分析研究结果表明，这个结论的根据不足[7]。医生们发现，只要适当减少药物剂量，视网膜病变是可以避免的。因此，抗疟药至今仍被较广泛地应用于LE和RA等的治疗。

对于羟氯喹治疗原发性干燥综合征国内最近几年亦有报道。羟氯喹化学结构与氯喹相似，是氯喹4位氮原子上的乙基被羟乙基取代的衍生物，其作用与氯喹相同，但毒性仅为氯喹的一半。此外，本药也具有抗炎、免疫调节作用，为治疗风湿类疾病提供了依据[8]。

本药口服生物利用度约为74%，给药后约2~4.5 h达血药浓度峰值，药物吸收后在眼、肝、肾、肺和肾上腺等组织、器官中广泛分布，红细胞中药物浓度高于血药浓度2~5倍。本药可透过胎盘屏障，少量药物可进入乳汁中。本药血浆蛋白结合率约为50%，药物部分在肝脏代谢为具有活性的脱乙基代谢物，主要经肾缓慢排泄，其中23%~25%为原形药物，酸化尿液可增加药物随尿液排泄[9]。t1/2约为32~40 d。

综上所述，HCQ可以降低ESR、CRP、IgG、IgM，不良反应少见且症状较轻，有良好的眼部安全性。虽然HCQ视网膜病变发生率很低，但由于暂时缺乏有效的治疗手段，所以建议服用HCQ的患者每隔6个月进行眼科检查。

[1] 史群，赵岩，李玲，等．羟氯喹治疗原发性干燥综合征前瞻性临床研究初探[J]．中华风湿病学杂志，2008，12(4)：258-260．

[2] 曹景泉，赵丽娟，肖卫国，等.硫酸羟氯喹治疗NOD小鼠干燥综合征疗效及对IL-1β和TNF-α产生的影响[J].中华风湿病学杂志，2006，10(9):542-544.

[3] Brito-Zern P， Soria N， Muoz S， et al. Prevalence and clinical relevance of autoimmune neutropenia in patients with primary Sjgren’s syndrome[J]．Semin Arthritis Rheum，2009，38(5)：389-395．

[4] 张乃铮.原发性干燥综合征的诊断[J].中华风湿病学杂志，2004，8(4):193-195．

[5] 陈晓香，张永娟，刘喜权．干燥综合征并自身免疫性肝炎一例[J].临床误诊误治，2007，20(3)：12．

[6] 周新荣，张木勋．原发性干燥综合征并远端肾小管酸中毒及肾性骨病[J]．临床误诊误治，2007，20(3)：78-79．

[7] 帅世全，孙红兵.羟氯喹治疗原发性干燥综合征的临床观察[J].西部医学，2011，23(7):1281-1283.

[8] 中华医学会．临床治疗指南风湿病分册[M]．北京：人民卫生出版社，2005：42-43．

[9] 印斌.帕夫林联合硫酸羟基氯喹治疗非系统受累干燥综合征临床观察[J].中国医学创新，2011，8(35):20-22.

10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.054

①山东省单县中心医院 山东 单县 274300

董菽茜

2012-04-23) (本文编辑：王宇)