阿司匹林及遏糖网颗粒干预对糖尿病视网膜病变进展的影响

王祎成 任京力 董道权 李 丽 郑承华 王 静

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)的眼部严重并发症。由于其病因不清，目前尚未发现能够完全阻止DR发展或逆转的干预方案，西医治疗的主要对策是激光光凝，但光凝是一种治标不治本的被动性治疗手段，同时受到严格适应证的限制[1-2]。本研究采用非甾体类抗炎药阿司匹林及中药遏糖网颗粒对非增生性糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)患者进行二级防治，观察其单用及合用对NPDR进展的影响和对视力的保护作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选择2006年5月至2008年5月平舆县人民医院诊治的 NPDR患者240例(383眼)。年龄36～82(59.37±9.34)岁，DM 病程2～37(16.64±6.69)a，NPDR 病程 3 个月～28 a(平均9.36 a)。

1.2 诊断标准 参照2002年国际眼科会议和美国眼科学会联合会议通过的DR诊断及临床分类标准[3]诊断:0级(无异常):无明显视网膜病变;1级(轻度NPDR):仅有微血管瘤;2级(中度NPDR):介于1级和3级之间;3级(重度NPDR):具有下列任何一项，但无增生性DR体征:4个象限都有20个以上的视网膜内出血，≥2个象限有明确的静脉串珠样改变，≥1个象限有明确的视网膜内微血管异常;4级(增生性DR):具有下列一项或多项:新生血管形成、玻璃体出血、视网膜前出血。本研究仅入选1－3级患者。

1.3 排除和剔除标准 排除标准:对非甾体类抗炎药过敏者，有消化道溃疡、血小板减少、造血系统原发性疾病及活动性出血者，合并青光眼、白内障、视网膜脱离、视神经疾病以及严重心、肝、肾功能不全者等。剔除标准:治疗依从性差、未完成全程治疗、定期检查资料不全、改行激光光凝治疗、继发其他严重并发症需要终止观察或死亡的患者。

1.4 分组方法 利用SPSS 16.0中Random Number Generators产生随机数并分为A组、B组、C组、D组，将随机号和分组封于密不透光的信封内，按照入选对象的先后顺序抽取信封入组，每组均60例。A组:DM常规治疗+阿司匹林治疗组;B组:DM常规治疗+遏糖网颗粒治疗组;C组:DM常规治疗+阿司匹林+遏糖网颗粒治疗组;D组:DM常规治疗组。

1.5 治疗方法 (1)DM基础治疗:针对不同对象制定个体化干预方案，包括饮食治疗、运动治疗和根据病情应用抗DM药物(如促胰岛素分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、外源性胰岛素等)，控制的靶血糖为空腹血糖 ＜7.0 mmol·L－1，餐后2 h血糖 ＜11.0 mmol·L－1。(2)阿司匹林缓释胶囊治疗:阿司匹林缓释胶囊(江西东风药业股份有限公司，国药准字H10970224)口服，每次50 mg，每日1次。(3)遏糖网颗粒治疗:遏糖网颗粒(由河南中医学院第一附属医院制剂科制备，处方:黄芪、熟地、葛根、益母草、茯苓、当归、川芎、丹参、酒制大黄、决明子、密蒙花。制法:葛根、川芎、酒制大黄、决明子、茯苓粉碎过筛，依次取细粉 80 g、86 g、30 g、90 g、60 g，混匀备用，黄芪150 g、熟地120 g、益母草80 g、当归120 g、丹参100 g、密蒙花80 g与粗粉共同浸泡0.5 h，煎煮1.5 h，第2次煎煮1 h，合并煎液，离心，50℃下浓缩至相对密度1.18～1.22，加入细粉，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000 g，分装，每袋20 g)口服，每次1袋，每日2次，疗程3 a。

1.6 评价指标 (1)眼底进展评价:散瞳后眼底荧光素血管造影或眼底镜检查，以DR是否进展作为终点事件，在干预前的基础上只要DR升高≥1个级别便认定为进展;(2)视功能评价:采用国际标准视力表测定，小数记录法。干预前和治疗期间每6个月评价1次。双眼病变者以右眼作为评价眼。

1.7 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件，计数资料行χ2检验，计量资料用均值±标准差(±s)描述，进展情况用Kaplan-Meier法和Cox比例风险分析，视力变化采用重复测量资料方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 完成情况及均衡性检验 初选的240例患者中，A组、B组、C组、D 组分别有5例(8.3%)、8例(13.3%)、7例(11.7%)和 6 例(10.0%)退出研究(统计分析时剔除)，脱落病例数组间差异无统计学意义(χ2=0.863，P=0.834)。符合条件者共 214例，组间性别构成、年龄、空腹血糖、糖化血红蛋白及DR分级分布均衡可比，具体见表1。

表1 各组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information among different groups

2.2 各组眼底进展情况 A组、B组、C组和D组分别有14眼、11眼、8眼和21眼DR进展，3 a累计进展率分别为 25.5%、21.2%、15.1% 和 38.9%，差异有统计学意义(χ2=9.387，P=0.025)。进一步Cox比例风险回归，C组发生进展的风险仅是D组的0.334 倍(95%CI:0.148～0.754;P=0.008);而 A组和B组进展的风险亦低于D组，但差异无统计学意义(P=0.110、0.060;见图 1)。

2.3 视力变化 时间对视力有影响(组内效应)(F=3.740，P=0.012);不同组之间的视力差异(组间效应)有统计学意义(F=4.370，P=0.005)，其中 C组视力基本趋于平稳，A组、B组和D组视力均呈下降趋势，以D组降低幅度最大;组间与组内的交互作用的主效应差异无统计学意义(F=0.769，P=0.739，见图2)。

3 讨论

尽管DR发生发展的病理生理机制目前尚不完全清楚，但血液流变学异常和炎症与DR的相关性得到普遍认同[4-5]。阿司匹林为非甾体类抗炎药的典型代表，其通过抑制DM视网膜内血小板聚集、减少血栓素生成、减轻视网膜出血、改善无细胞毛细血管状况、降低视网膜白细胞的黏附性、抑制炎症因子或炎症介质的表达以及控制视网膜炎症反应等[6-7]，达到减轻DR视网膜损伤的目的。临床研究证明，阿司匹林治疗能使半数以上轻度、中度DR患者的微血管瘤进展速度减慢[8]。

中国传统医学认为，DR病机是气阴两虚为本、痰瘀互结为标。治疗上应益气养阴、化痰祛瘀。遏糖网颗粒为本课题组研制的院内纯中药制剂，方中黄芪益气降糖，熟地、葛根、益母草滋补养阴以治其本，当归、川芎、丹参、酒制大黄活血化瘀，茯苓去湿化痰，决明子、密蒙花清肝明目以治其标，全方共奏益气养阴、活血祛痰、通络明目、标本兼治之功。现代药理研究认为:黄芪可抑制DR患者的血小板凝聚和血管平滑肌细胞的增殖;当归、丹参等活血化瘀中药具有降低纤维蛋白原含量，抗血小板和红细胞聚集，改善全血黏度，增大毛细血管管径，改善视网膜毛细血管灌注的作用[9]。葛根中有效成分葛根素，可通过抑制非酶糖基化的形成来防治DM血管病变的发生发展[10]。川芎中有效成分川芎嗪对DM大鼠自由基及糖基化终末产物造成的视网膜组织损伤起一定的保护作用[11-12]，能明显减轻DM大鼠视网膜组织超微结构的病变。

本研究中A组、B组、C组、D组3 a DR累计进展率分别为25.5%、21.2%、15.1%和 38.9%，提示各组的DR进展率不等或不全等。进一步Cox比例风险分析显示:C组发生进展的风险是D组的0.334倍，换言之，阿司匹林与遏糖网颗粒联合干预较单纯基础干预减少了66.6%的DR的进展。说明联合用药有明显延缓眼底病变进展的良好效果。A组和B组进展的风险亦小于D组，差异虽然没有得到统计学支持，但如果延长观察时间和追加样本含量可能会凸显阿司匹林及中药单用与仅基础治疗对延缓DR进展的统计学差异。C组视力基本趋于平稳，A组、B组和D组视力均呈下降趋势，以D组降低幅度最大，且时间对视力有影响(P=0.012)，提示本研究的各种治疗方案对NPDR患者视力均没有逆转作用，但不同组之间的视力差异有统计学意义，说明联合用药对现存视力的保护作用强于单纯DM常规治疗，也强于单用阿司匹林或单用遏糖网颗粒联合DM常规治疗。分析原因如下，DR的发生发展是多因素协同作用的结果，血压、血糖、血脂类代谢不稳定、糖基化终产物及山梨醇蓄积，糖化血红蛋白[13]、血管内皮生长因子[14]、脂联素[15]等均对DR的进展产生广泛影响。针对某一机制治疗或使用作用范围窄的单一药物，均不可能达到治疗或延缓DR进展的作用，多种不同机制的药物联合应用才可能从多层面、多环节起到预防DR进展的效果。显而易见，阿司匹林有防止微血栓形成、改善眼底毛细血管灌注及抗炎作用，而遏糖网颗粒属纯中药制剂，其功效和作用远较阿司匹林复杂，本研究没有深入探讨。不过根据现代中药药理学相关研究推测，遏糖网颗粒的作用除了具有降低血液黏稠度、改善眼部微循环、抗炎等类非甾体类抗炎药物作用外，还具有调节机体血糖、血脂代谢，抑制非酶糖基化的形成等作用。正是由于阿司匹林与遏糖网颗粒延缓DR进展存在不同的机制，所以联合应用才能产生协同增效作用。

总之，阿司匹林或遏糖网颗粒不论单独使用或，联合使用，均可使NPDR病情得到一定程度的控制延缓其进展成增生性DR的时间，且联合用药的效果优于单独用药，本研究对DR的二级防治有重要指导意义。

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