氯吡格雷联合阿司匹林对急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸及酸性磷脂的影响

张立志

本研究通过联合使用氯吡格雷和阿司匹林与单用阿司匹林相比，旨在探讨氯吡格雷联合阿司匹林对急性脑梗死患者的疗效及对血浆溶血磷脂酸 (lysophosphatidic acid，LPA)和酸性磷脂 (acid phosphatase，AP)的影响。

1 资料与方法

1.1 入选标准 (1)符合1995年全国第四次脑血管病学术会议修订的急性脑梗死诊断标准［1］，并经CT或MRI检查确诊，有与定位体征一致的脑梗死病灶，脑干梗死不包括在内，并排除脑出血、短暂性脑缺血发作;(2)首次发病或既往发病未留下神经功能缺损，发病时间6～72 h，神经功能缺损症状进行性加重;(3)有明显的神经系统定位体征，美国国立卫生研究院卒中量表 (national Institutes of health stroke scale，NIHSS)评分＞10分;(4)无氯吡格雷、阿司匹林过敏史;(5)血小板计数＞80万/mm3，无出血性疾病及出血倾向;(6)无近期手术或外伤史;(7)无严重高血压，收缩压＜180mmHg，舒张压＜110mmHg;(8)无严重心、肝、肾功能不全;(9)近1个月 (洗脱期)内未服用抗血小板聚集类药物;(10)无精神及智能障碍，意识清楚，能按时服药，愿意配合检测，接受随访并签知情同意书。

1.2 一般资料 2010年1月—2011年6月在本院神经内科住院部选择符合入选条件的急性脑梗死患者100例，按数字表法随机分成两组:联合治疗组50例，男29例，女21例;年龄52～76岁，平均 (61.2±10.8)岁;体质量指数 (body mass index，BMI)为 (25.3±6.2)kg/m2;治疗起始距发病时间(16.2±7.3)h。

1.3 治疗方法 两组患者入院后均酌情给予适当的脱水、扩容、吸氧、脑细胞保护、改善脑循环、保持水和电解质平衡、康复等常规治疗，根据病情及合并症需要加用降压药、降糖药、防治感染。对照组口服肠溶阿司匹林片0.1g，1次/d。对照组不服其他抗血小板聚集类药物。联合治疗组在对照组治疗的基础上于入院后第2天采血后加用硫酸氢氯吡格雷 (波立维，杭州赛菲安万特民生制药有限公司，国药准字J20080090)75mg口服，1次/d。两组患者均未出现漏服现象，依从性良好。两组均观察治疗14d。

1.4 检测项目 (1)LPA和AP:两组患者于治疗前、治疗14 d后分别检测血浆LPA和AP。采血前3d禁高脂饮食，禁食12h后清晨抽取患者空腹静脉全血4ml，置于加有专用抗凝剂的抗凝管中，于30min内离心分离，吸取血清1ml，抽提磷脂成分，浓缩、分离、过滤，加入显色剂，90℃水浴5min，然后在室温下放置，35min后比色测定吸光度值。严格按照试剂说明书所示的操作规程进行测定。参考值:LPA:0～3μmol/L，AP:0～4μmol/L。LPA/AP测定套装试剂盒购自北京泰福仕科技开发公司。(2)两组患者于治疗前和治疗14 d后监测血、便常规，肝、肾功能，凝血功能，心电图1次，并观察皮肤黏膜，内脏出血情况。

1.5 疗效评定 分别于治疗前、治疗14 d后评定疗效。(1)采用国际公认的NIHSS神经功能缺损评分标准进行评分，治疗后按缺损分值的减少判断疗效。评分减少91%～100%为痊愈;评分减少46%～90%为显著进步;评分减少18%～45%为进步;评分减少0～17%为无效;评分增加为恶化。痊愈率+显著进步率+进步率=总有效率。(2)采用Barthel指数量表 (modified barther index，MBI)评定治疗前后日常生活能力(activities of daily living，ADL)。

1.6 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件进行数据分析，计量资料以 (±s)表示，采用t检验;两组间率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 联合治疗组总有效率为90.0%，对照组为74.0%，联合治疗组痊愈率、总有效率显著高于对照组 (χ2=4.1666，4.3360，P ＜0.05，见表1)。

2.2 两组临床指标比较 两组的LPA、AP、神经功能缺损评分及ADL评分治疗前比较，差异无统计学意义 (t=0.1806，0.3462，0.6445，0.8629，P＞0.05);治疗后联合治疗组的4项指标均显著优于对照组 (t=5.4889，2.5842，3.6924，7.0401，P ＜0.05，见表2)。

表1 两组临床疗效比较〔n(%)〕Table 1 Comparison of clinical effects between two groups

表2 两组治疗前后临床指标比较 (±s)Table 2 Comparison of clinical indexes between two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后临床指标比较 (±s)Table 2 Comparison of clinical indexes between two groups before and after treatment

注:LPA=溶血磷脂酸;AP=酸性磷脂;与治疗前相比，*P＜0.05，#P＜0.01;与对照组相比，△P＜0.05，▲P＜0.01

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3 讨论

急性脑梗死形成发展与血小板密切相关。在动脉壁粥样硬化的基础上血管内皮细胞受损，内皮下组织暴露，血小板黏附并被激活，释放大量的ADP并进一步诱发血小板聚集，释放的ADP与其受体结合而使纤维蛋白原交织成网，在凝血酶等因子的共同参与下形成血栓。在凝血和血栓形成的初期，聚集活化的血小板活化产生LPA。LPA是一种细胞膜在磷脂合成期间产生的小分子脂类衍生物［2］。LPA及AP水平与急性脑梗死病情轻重有一定相关性，可作为评估脑梗死诊断和预后的一个重要生物学指标。本研究通过探讨急性脑梗死患者血浆LPA及AP水平和症状变化，旨在从分子水平上了解不同的用药方案对血小板的活化情况的影响。

目前许多临床试验发现规则服用阿司匹林的患者仍会再发缺血性事件。原因如下:阿司匹林只能阻断血小板活化的环氧化酶途径，却不能阻断花生四烯酸脂氧化酶代谢途径导致的血小板活化、血栓形成。而氯吡格雷是新型的第二代血小板聚集抑制剂，是一种抑制ADP诱导血小板聚集的强抑制剂，可通过选择性地、不可逆地抑制ADP与其血小板受体结合，使与之耦联的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合点不能暴露，使纤维蛋白原无法与之结合，并通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，从而不可逆地抑制血小板相互聚集［3］。

本研究显示，治疗14d后，联合治疗组痊愈率和总有效率均显著高于对照组，在LPA、AP、神经功能缺损评分及ADL评分4项指标方面，治疗后联合治疗组的4个指标均显著优于对照组，并未增加出血性并发症［4］。提示氯吡格雷和阿司匹林不同的作用机制可作用于不同环节，能从更多途径抑制血小板的活化和聚集，具有协同作用，既提高疗效又不增加危险性，优于单用阿司匹林。综上所述，氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性脑梗死效果明显优于单用阿司匹林，总体安全性至少与后者相当［5］。但本研究样本量偏小，且观察时间较短，对患者的远期预后和出血并发症尚不清楚。为此，还需进进一步扩大样本量、延长观察时间进行深入研究。

1 中华医学会神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点［J］.中华神经科杂志，1996，29(6):379.

2 Chung SM，Bae ON，Lim KM，et al.Lysophosphatidic acid induces thrombogenic activity through phosphatidylserine exposure and procoagulant microvesicle generation in human erythrocytes［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(2):414 －421.

3 Morris AJ，Panchatcharam M，Cheng HY，et al.Regulation of vascular cell function by bioactive lysophospholipids ［J］.Thromb Haemost，2009，7(Suppl 1):S38－S43.

4 李军民.氯吡格雷、阿司匹林及低分子肝素钙联合治疗急性脑梗死疗效观察 ［J］.中国实用神经疾病杂志，2010，13(10):46－47.

5 张群英，彭建，吴新华.氯吡格雷在预防冠心病患者脑梗死中的作用 ［J］.国外医学 (脑血管疾病分册)，2005，13(12):944.