脏层胸膜受侵对T2非小细胞肺癌预后的影响

张进明，王晓新

非小细胞肺癌是支气管肺癌中最常见的类型，占80%～85%［1］。VPI 是经过根治性切除的NSCLC 患者的一项重要的预后因素［2，3］。2002年国际抗癌联盟(UICC)定义:不论肿瘤直径大小，只要存在VPI 即为T2［4］。然而，目前缺少存在VPI 的肺癌患者的其他特征性研究。本研究的目的是研究NSCLC 患者VPI 和其他的临床病理特征之间的关系，并评估VPI作为预后因素的价值。

1 对象与方法

1.1 对象 收集北京密云教学医院和北京大学第一医院1999-01至2009-01 行肺切除和系统纵隔淋巴结清扫的T2NSCLC 患者978例，均进行了原发肿瘤、同侧肺门、纵隔淋巴结根治性切除。排除标准:进行化疗、放疗的患者;标本残端阳性的患者;病理回报N3期的患者;远处转移的患者;围术期死亡的患者。最终有628例入选本研究。其中男481例，女147例，32～77岁，平均62岁，全肺切除65例，肺叶切除563例。ⅠB 期265例，ⅡB 期223例，ⅢA 期140例。根据肿瘤大小分成两组，≤3 cm组和＞3 cm组。根据肿瘤大小和VPI 把每一期的患者分成3个亚组:A 亚组:肿瘤直径＞3 cm，无VPI;B 亚组:肿瘤直径≤3 cm，存在VPI;C 亚组:肿瘤直径＞3 cm，存在VPI。组织学分类分为腺癌和非腺癌。

1.2 病理学诊断 所有患者的病理学诊断均由有经验的病理科医师对肿瘤切片进行HE 染色。肿瘤细胞扩散至脏层胸膜的弹性层定义为VPI，不论哪一期的NSCLC 患者，均根据是否存在VPI 分为两组，Ⅰ组无VPI，Ⅱ组有VPI。比较两组患者的肿瘤大小、组织学类型、淋巴结转移和生存率。

1.3 随访 通过电子邮件或电话形式对患者随访。除5例外均进行了6～120个月随访(平均40个月)。存活时间从手术当日开始算起至患者死亡或是最后一次随访，存活患者或是失访患者失访前的最后一次随访后开始进行统计。

1.4 统计学处理 应用SPSS13.0 统计软件包进行统计。采用χ2检验评估VPI 和其他临床病理特征之间的重要性。采用生存分析中的Kaplan-Meier 的乘积极限法与Log-rank 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 切除的标本中有136例存在VPI，占21.7%，Ⅰ组患者5年和10年的生存率分别为53.7%和40.0%，而Ⅱ组患者5年和10年生存率分别为25.7%和11.0%。两组比较差异有统计学意义(P＜0.01，图1)。对患者肿瘤的组织类型进行分析得出，鳞状细胞癌占50%，其VPI 比例很低，只有11.1%。腺癌患者中VPI 的比例较高，占38.4%(P＜0.01，表1)。VPI 的患者有较高频率的N2转移，而N0或是N1转移的患者较少(P＜0.01，表1)。

2.2 亚组间不同淋巴结转移的生存率 在肿瘤直径≤3 cm 的组中，有70例存在VPI，而在肿瘤直径＞3 cm组中，有66例存在VPI。IB 期患者随肿瘤直径的变化在每个亚组的生存率有明显的不同，当有VPI 时，差异更显著。而ⅡB 期和ⅢA 期患者当有VPI 时，无论肿瘤直径大小，亚组之间的患者生存率无区别(表2)。进一步分析得出，无论患者的淋巴结转移情况如何(是处于N0、N1还是N2)，只要患者存在VPI，则生存率会有明显不同(表2)。

表1 非小细胞肺癌两组之间一般临床资料比较(n;%)

图1 脏层胸膜受侵组和非脏层胸膜受侵组生存曲线

表2 脏层胸膜受侵和非脏层胸膜受侵间不同淋巴结转移5年、10年生存率比较

3 讨 论

在本研究中，T2NSCLC 中存在VPI 占21.7%，其更易发生远处淋巴结转移，导致生存率下降。Kang 等［5］的研究也得到了同样的结论。

根据组织学类型，笔者将患者分成腺癌组和非腺癌组，发现腺癌组患者的VPI 的比率高(P＜0.01)，在裘国勤等［6］的研究中也有类似的阐述，周围型肺癌大多为腺癌。笔者分析可能的原因是腺癌相较其他肺癌类型，更多的定位在肺脏的外周，因此更易发生VPI。

本研究发现，在ⅠB 期，随着肿瘤直径的增大，患者的预后就越差［7］。此外，笔者还观察到，当肿瘤直径超过3 cm 时，患者更易出现VPI，当两者同时出现时，患者的生存率更低。Shimizu 等［3］的研究指出，存在VPI 的T2N0M0(IB)患者和肿瘤直径超过3 cm 的T3N0M0(ⅡB)患者，生存率一样。

在Shim 等［8］的研究中，NSCLC 患者存在VPI则预后差。在本研究中，ⅡB 和ⅢA 期患者中，存在VPI 与否预后不同，而肿瘤直径在预后影响中占有很小的比重。有研究表明，无论患者存在VPI 或是淋巴管受侵均有较高的死亡风险［9］。张国庆和王伯庆［10］报道，腺癌pN2转移率为34.0%，鳞癌为13.6%(P＜0.05)。这与笔者前面阐述的腺癌患者VPI 的比率高，且易于发生淋巴结转移的观点类似。存在VPI 患者较易发生广泛淋巴结转移，证明了脱落的肿瘤细胞通过胸膜下淋巴管和肺门淋巴结转移至纵隔淋巴结，然后入血流。

本研究发现，在T2NSCLC 患者中，VPI 和非VPI两组间的生存率比较差异有统计学意义(P＜0.01)。这种不同结果的解释是在肺脏外周的肿瘤较快的侵犯胸膜并且通过胸膜腔进行肿瘤细胞的扩散。一旦从胸膜腔脱落，肿瘤细胞通过胸膜下淋巴管扩散至全身。

对于ⅠB 期NSCLC 辅助治疗的疗效还存在较大争议。癌症与白血病协作组9633(CALGB 9633)研究显示，对于ⅠB 期NSCLC 手术完全切除后加用辅助化疗与单纯手术相比，5年生存率未能明显提高［11］。本研究认为，VPI 是肿瘤细胞扩散的第一步，也因此提供了T2NSCLC ⅠB 期存在VPI 的患者适宜进行系统性辅助治疗的理论依据。Chang等［12］的研究也得出类似的结论，ⅠB 期NSCLC 患者如果存在VPI，则应联合应用化学药物治疗。总之，VPI 是反映NSCLC 患者侵袭性和恶性度的一个好的指标，而一旦患者发生了VPI 提示应给予患者进行辅助性化学药物治疗。

［1］Tyson L B.Non small cell lung cancer:new hope for a chronic illness［J］.Oncol Nurs Forum，2007，34(5):963-970.

［2］Manach D，Riquet M，Medioni J，et al.Visceral pleural invasion by non-small cell lung cancer:an underrated bad prognostic factor［J］.Ann Thorac Surg，2001，71:1088-1093.

［3］Shimizu K，Yishida J，Nagai K，et al.Visceral pleural invasion classification in non-small cell lung cancer:a proposal on the basis of outcome assessment［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2004，127:1574-1578.

［4］UICC TNM.classification of malignant tumors［M］.6th ed.New Jersey:John＆Wiley，2002:93-97.

［5］Jeong H K，Kil D K，Kyung Y C.Prognostic value of visceral pleura invasion in non-small cell lung cancer［J］.Euro J Cardio-thorac Surg，2003，23:865-869.

［6］裘国勤，陆小萍.周围型非小细胞肺癌淋巴结隐匿转移的临床相关因素分析［J］.中华肿瘤防治杂志，2009，16(19):1497-1500.

［7］苏晓东，龙 浩，王 欣，等.脏层胸膜受侵对IB 期非小细胞肺癌预后的影响［J］.中华肿瘤杂志，2008，30(5):368-371.

［8］Shim H S，Park I K，Lee C Y，et al.significance of visceral pleural invasion in the forthcoming (seventh)edition of TNM classification for lung cancer［J］.Lung Cancer，2009，65:161-165.

［9］Yilmaz A，Duyar S S，Cakir E，et al.Clinical impact of visceral pleural，lymphovascular and perineural invasion in completely resected non-small cell lung cancer［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2011，40(3):664-670.

［10］张国庆，王伯庆.非小细胞肺癌纵隔淋巴结转移规律及其廓清范围的探讨［J］.新疆医科大学学报，2007，30(6):615-618.

［11］Strauss G M，Herndom J E，Maddaus M A，et al.Adjuvant chemotherapy in stage I B non– small cell lung cancer (NSCLC):update of Cancer and Leukemia Group B(CALGB)protocol 9633 ［J］.J Clin Oncol，2006，24(18S):7007.

［12］Chang Y L，Lin M W，Shih J Y，et al.The significance of visceral pleural surface invasion in 321 cases of nonsmall cell lung cancers with pleural retraction［J］.Ann Surg Oncol，2012，19(9):3057-3064.