吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌联合重组人血管内皮抑素解救治疗的临床研究

王慧娟,张国伟,王启鸣,朱 辉,李 鹏,闫相涛,李少梅,马智勇

(河南省肿瘤医院内科,河南郑州,450003)

肺癌在我国已经是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,而非小细胞肺癌(NSCLC)占其中的85%。随着新的化疗药物、化疗方案,靶向治疗的应用及二线化疗的增加,晚期NSCLC患者的生存质量有所改善,但是其5年生存率仍在5%左右。恩度是由我国科研人员自主研发的全球第一个获批用于临床治疗的重组人血管内皮抑素。作为血管生成的负性调节因子,可以抑制多种促血管生成因子的作用,从而达到抑制肿瘤新的血管生成并使已存在的肿瘤血管退缩的作用。本研究验证了恩度作为晚期NSCLC一线治疗的疗效[1-2]。本研究选用恩度作为吉非替尼耐药后的解救治疗,观察联合治疗的疗效,生存和毒性反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年9月—2010年5月,共10例吉非替尼治疗后耐药的晚期NSCLC患者进入研究。其中男2例,女8例 ,年龄43～75岁 ,中位年龄61.5岁;鳞癌2例,腺癌8例;临床分期均为Ⅳ期,接受过二次以上的治疗;先前接受吉非替尼治疗的中位时间是15.2个月。纳入标准:①细胞学或组织学证实的晚期NSCLC;②先前接受吉非替尼治疗并有确切的临床获益(治疗期间疗效评价达CR或PR,或SD≥6个月);③至少有1个双径可测量病灶 ,普通CT或MRI扫描≥20 mm,螺旋CT扫描直径≥10 mm;④体力状态(ECOG PS)评分为0～2;⑤年龄18～75岁;⑥预计生存期>3个月;⑦受试者无主要器官功能受损;⑧患者对接受的治疗和随访有良好的依从性。

1.2 方法

所有患者在吉非替尼治疗期间评价为进展(PD)后,继续接受吉非替尼治疗并在1周内开始联合恩度治疗。恩度用法:每周期21 d,第1～14天应用,15 mg/(次·d),加入500 mL生理盐水中静脉滴注时间大于3 h。

1.3 疗效判定

近期疗效:治疗开始前1周内完成包括病史采集、体格检查、胸部 CT、头颅CT或 MRI以及腹部CT、B超等的基本评估。根据RECIST疗效标准,近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和PD。以CR+PR计算客观缓解率(ORR),以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR),DCR患者4周后再复查CT进行确认。每1～2个周期全面复查评价疗效。生存:包括无进展生存期(PFS:自治疗开始之日随访至患者病情进展或者死亡的时间)和总生存期(OS:自治疗开始之日随访至患者死亡的时间)。

2 结 果

2.1 近期疗效

患者中,仅获得PR 1例(10%),SD 6例(60%),PD 3例(30%);ORR为10.0%,DCR为70.0%。由于达到客观缓解例数过少,没有进行ORR的相关因素分析。logistic多因素回归分析显示DCR与患者的性别、年龄、PS评分、病理类型及易瑞沙服药时间长短均无相关性(P>0.05),见表1。

表1 基线特征与DCR相关性的多因素分析

2.2 中位PFS和OS

截止到进行数据分析为止,所有10例患者联合治疗后的中位PFS为4.2个月(95%CI:3.21个月～5.19个月)。联合治疗开始后的中位OS是8个月(95%CI:4.96个月～11.04个月)。COX回归分析显示患者的PFS和OS与性别、年龄、PS评分、病理类型及易瑞沙服药时间长短均无相关性。

3 讨 论

表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)途径在癌症的发生发展过程中具有重要作用,并且发现生长因子受体家族在NSCLC中高表达。EGFR是一种细胞膜结合型受体,通过与不同的配体结合后,激活下游的细胞信号传导通路,经由MAPK和AKT途径调节肿瘤细胞的增殖、生存、侵袭、转移及肿瘤诱导的血管发生[3]。针对这一信号传导途径的小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是肺癌临床治疗中应用最为成功的靶向药物之一[4]。但是,直接针对癌症细胞的靶向治疗有一些难于克服的缺点:肿瘤组织之间存在严重的异质性;以肿瘤细胞作为治疗的靶点从生物学和遗传学讲不稳定[5]。在临床治疗中观察到接受EGFR-TKIs治疗有效的大多数患者在治疗1年后即出现耐药。对于EGFR-TKIs耐药后的治疗,目前没有标准的模式,有些治疗仍在研究阶段,未能推广用于临床[6]。

针对微环境治疗与靶向癌细胞治疗相比有其自身的优势:不容易产生抗药性,组织间的异质性更少,对治疗的反应相对可预见。肿瘤的血管是肿瘤微环境的重要组成部分,血管内皮生长因子(VEGF)是介导血管发生的关键因子。第一个用于临床治疗的靶向VEGF药物是贝伐单抗。在ECOG4599[7]研究中,贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂方案一线治疗晚期NSCLC使患者的生存结果首次突破1年。

HER-1/EGFR和VEGF有共同的下游信号传导途径,联合作用于这两个靶点的药物抗治疗肿瘤可能会有协同作用,额外增加临床获益。一项Ⅱ期临床研究结果显示,厄洛替尼联合贝伐单抗治疗复治的非鳞癌中位OS达到 13.7个月[8]。但是,在厄洛替尼联合贝伐单抗治疗一线化疗失败的进展期NSCLC的Ⅲ期临床研究中[9],仅观察到与厄洛替尼单药治疗相比提高了ORR(13%、6%),延长了 PFS(3.4个月、1.7 个月;HR 0.62;95%CI 0.52～0.75),但是患者的总生存没有得到延长。

联合阻断VEGFR和EGFR信号传导途径能够克服EGFR抑制剂的原发或获得性耐药[10],推测肿瘤的血管发生与耐药有关。本研究选取血管内皮抑素作为EGFR-TKIs治疗失败后的晚期NSCLC的解救治疗,联合治疗后尽管仅观察到1例患者获得PR,但是患者的生存却得到明显的延长,PFS达4.2个月,OS达8个月;并且患者的耐受性良好,没有观察到明显的毒副作用。提示对于吉非替尼获得性耐药患者,可以尝试采取恩度联合治疗的方法。这是对EGFR-TKIs获得性耐药后治疗方法的一次探讨,提示通过抑制肿瘤血管发生的途径克服耐药可能是解决耐药的方法之一,尽管还需要加强基础研究发现其中的内在机制。

[1]王慧娟,王启鸣,张国伟,等.重组人血管内皮抑制素联合含铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效[J].肿瘤,2011,31(3):264.

[2]朱 辉,张国伟,王慧娟,等.恩度联合NP或GP方案一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效比较[J].医药论坛杂志,2011,(2):59.

[3]Ciardiello F,Tortora G.EGFR antagonists in cancer treatment[J].N Engl J Med,2008,358(11):1160.

[4]Mok T S,Wu Y L,Thongprasert S,et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med,2009,361(10):947.

[5]Sjoblom T,Jones S,Wood L D,et al.The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers[J].Science,2006,314(5797):268.

[6]Oxnard G R,Arcila M E,Chmielecki J,et al.New strategies in overcoming acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancer[J].Clin Cancer Res,2011,17(17):5530.

[7]J.R.Brahmer R G,J.H.Schiller MP,Johnson ASaD.ECOG 4599 phaseⅢ trial of carboplatin and paclitaxel±bevacizumab:Subset analysis of survival by gender[J].Journal of Clinical Oncology,2006 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition),2006,24(18S(June 20 Supplement)):7036.

[8]Herbst R S,O′Neill V J,Fehrenbacher L,et al.Phase II study of efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2007,25(30):4743.

[9]Herbst R S,Ansari R,Bustin F,et al.Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy(BeTa):a double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet,2011,377(9780):1846.

[10]Naumov G N,Nilsson M B,Cascone T,et al.Combined vascular endothelial growth factor receptor and epidermal growth factor receptor(EGFR)blockade inhibits tumor growth in xenograft models of EGFR inhibitor resistance[J].Clin Cancer Res,2009,15(10):3484.