朗格汉斯组织细胞增生症放射治疗的临床研究

姚 原 陆冬青 林 清 吴国华 王雅杰

朗格汉斯组织细胞增生症(LCH)是指一组疾病，它们的原发病理特点为郎格汉斯细胞多基因异常增生，郎格汉斯细胞是这类疾病的特点，它是一种巨噬细胞正常存在于皮肤组织内［1～3］。这种疾病在临床上表现为3种不同的状态:嗜酸性肉芽肿(EG);韩－薛－柯综合征(HSC)和勒雪综合征(LS)［4］。LCH的临床分期方法有很多种，目前组织细胞协会推荐是LCH 分 3 期［5，6］:Ⅰ期:单发病灶;Ⅱ期:多发病灶;Ⅲ期:多发病灶伴有内脏侵犯。

材料与方法

1．病史资料:嗜酸性肉芽肿(EG)患者24例，25个放疗部位，男性14例，女性10例，患者接受放疗时年龄1．4～38．0岁，平均年龄11．64岁，中位年龄5岁。病变只存在于骨组织，以单发病灶为主，病变部位较广泛，以颅骨及椎骨为主。其中1例为术后复发，9例因病变部位特殊或多发性病灶无法手术切除，15例因化疗后局部骨病变症状没有缓解。临床症状以局部病变处疼痛为主，有1例患者因颈椎病变引起双下肢瘫痪。韩－薛－柯综合征患者13例，17个放疗部位，男性6例，女性7例。患者接受放疗时年龄3～19岁，平均年龄7.4岁，中位年龄5岁。临床症状:颅骨缺损、尿崩症及突眼症，有典型三联症的只有2例。全部病例在放疗前均经过半年到5年的化疗，因局部症状未控或复发转本科做放射治疗。勒雪综合征患儿3例，3个放疗部位，接受放疗时年龄0．75～1．10岁，平均年龄0．95岁，中位年龄1岁，男性2例，女性1例，化疗治疗后，因为局部骨病(均为颞骨)变未控，接受局部放疗。

2．诊断与分期:实验室检查包括:血尿常规、尿比重、肝肾功能等，7例患者有尿崩症症状的均有尿比重下降，其余没有发现特殊异常。影像学检查:在病灶的局部均发现有骨组织破坏的影像。病理组织及细胞学:病理诊断是最重要，除1例颈椎体破坏未做手术病理活检外，其余病例均有病理学诊断确诊。根据组织细胞协会的分期［5，6］:Ⅰ期患者20例，有20个放疗部位;Ⅱ期患者17例，有22个放疗部位;Ⅲ期患者3例。本研究应用的统计软件为SAS 9．1．3。

3．治疗方法:均用直线加速器X线6、8、10MV，电子线8－17MeV(根据病变的深度)，使用加速器的型号有ZJ－10(上海医用核子仪器厂)、Saturn－I(法国 CGR公司)、2100C/D(美国VARIAN公司)、Synergy(瑞典医科达公司)。对局部骨病灶进行局部照射，1998年前使用的放射剂量为20～40Gy，每次分割量为1．5～2．0Gy，全头颅照射剂量为20Gy左右，有垂体性尿崩症者垂体区再加量10～15Gy。1998年以后根据临床的总结和文献的经验［5～7］，笔者所在科室临床治疗剂量逐渐减低，放射剂量控制在20Gy以下，2000年以后不再做全头颅照射。以局部三维适形放疗为主以减少正常组织的照射剂量，每次分割量为1．5～2．0Gy，有垂体性尿崩症者垂体区加量至15Gy左右。为了观察放疗剂量与病灶控制率的关系，根据以上45个病灶接受放疗剂量的大小，分为高剂量组(≥16Gy)和低剂量组(＜16Gy)，两组患者的基本情况见表1。两组患者的基本情况通过配对t检验，两组基本情况无显著差别(t=1.22，P=0．26，表 1)。

表1 两组基本情况

结 果

对全部患者进行随访(失随访做死亡处理)，Ⅰ期患者局部病灶控制率为100%(2年随访以上)，5年生存率为100%(15/15)(2004年前接受治疗的患儿)，均能正常工作及学习，未发现有明显的后遗症。

Ⅱ期的患者5年生存率86%(14/16)(2004年前接受治疗的患儿)，其中1例死亡，2例失随。放疗后2年随访以上，Ⅱ期患者的局部控制率为86%(18/21)。Ⅲ期的患者5年生存率67%(2/3)(2004年前接受治疗的患儿)，局部控制率为100%(3/3)。两组患者的疗效见图1，高剂量组的局部病灶控制率为91%(21/23)，低剂量组的局部病灶控制率为95%(21/22)，两组疗效之间无统计学意义(P=0．390)(Fisher精确检验)，见图1。

图1 两组患者的疗效

全部病例中只有3名患者在3～9年后原来放疗过的骨病灶复发，全部接受再次放疗后病灶消失。另外3名患者发生新的骨病灶，2名再次接受放疗，1名接受手术治疗。在随访的病例中，接受过全颅X线照射和垂体放射治疗患儿的智力及生长发育均有不同程度的影响，有2例患儿的智商测定低于正常值。其他部位接受放疗的患者，长期随访未有与放疗有关的并发症。其他症状放疗后的疗效:突眼症治愈率100%(2/2);尿崩症:症状好转3例(3/7)，症状完全控制4例(4/7)。

讨 论

通过对Medline上LCH放射治疗的文献检索发现:LCH的单中心治疗的病例数很少，而对接受放射治疗病例的报道比较罕见，笔者所在科室的LCH患者的放射治疗病例是目前最多的一组临床资料。这是一种罕见的疾病，好发于1～4岁的儿童，但是各个年龄阶段都可以发生这类疾病［1，2，5］。朗格汉斯组织细胞增生症的临床表现决定于疾病发生的部位，一般为多中心的孤立病灶，60%的病例好发于头颈部特别是颅底的骨组织［4，8］。LCH疾病的预后差别很大有的病例发展迅速危及生命，而有的病例可以自然治愈［3］。但是病变单发于骨组织的患者的生存率在90%以上［2］。发病的年龄、病变侵及的范围和器官功能的损伤是主要的相关预后因素［3］。年龄＜2岁患儿的预后是比较差的。笔者医院病理科［9］对108例LCH骨组织病变的进行临床病理研究发现:LCH骨组织病变好发于男性儿童，一般呈孤立性溶骨性病灶，在病理切片上发现有朗格汉斯组织细胞的异常增生伴有不同种类的免疫细胞浸润，只有骨组织病变的患者预后良好。

目前大多数文献作者［10］认为LCH的治疗:单发系统的病变，以手术切除为主，无症状的可不治疗，部分可自然转归。多发系统病变以化疗为主，而局部的放射治疗一般不推荐使用。但是也有作者认为［4］，对化疗后残留的病灶需要用局部手术切除或局部放射治疗来控制。回顾文献及教科书［1，4，7］:对放疗的适应证及剂量的大小没有标准的方案。本研究通过对笔者所在科室20多年内治疗的40例LCH患者的45个病灶放射治疗剂量的回顾性研究发现:放射治疗可以有效地控制局部的骨病变，低于16Gy的放射剂量已经可以得到满意的控制率。而且，病灶复发与照射剂量的大小没有绝对的关系，有2名患者局部的照射剂量达到40Gy，数年后仍发生原病灶处复发。由于过去对头颅多发性病灶均采用全颅照射的方法，其结果对长期生存的婴幼儿病人均造成了不同程度的发育及智力的损伤。而用了三维适形放射治疗技术以后，可以有效地防止减少正常组织的照射，减少放射治疗的后遗症，对儿童的生长发育的影响较小。因此建议对多发性颅骨病灶采用三维适形放射治疗，以达到最佳疗效及最低的并发症。

LCH 放疗适应证［4，7］:主要是Ⅰ ～ Ⅲ期病人中有临床症状，手术不能切除的骨组织病变;手术后复发的病灶;化疗后残余的病灶;皮肤、阴道、口腔消化道的溃疡;垂体性的尿崩症。LCH引起的尿崩症的治疗效果与病人的病程长短有关。其可能的机制是:即使病变细胞被杀灭后，垂体细胞由于受损时间过长而不能恢复其功能，所以对LCH引起的尿崩症应及时治疗。LCH是一种罕见的疾病，三维适形放射治疗是治疗LCH局部骨病变及化疗和手术后残余病灶的一个有效的手段，低剂量的放射治疗能够有效地控制局部病灶，而不会导致严重的并发症。

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