疑似糖尿病患者中HbA1c诊断糖尿病应用价值及其切点研究

梁国威 何美琳 徐 旭 邵冬华

中国糖尿病协会2008年的调查显示，中国目前糖尿病(DM)发生率高达9．7%，若据此估算全国DM患者约有9240万人，到2030年，据估计全世界将出现4．39亿名DM患者，DM已成为严重的公共卫生问题［1，2］。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)是目前临床上诊断DM的金标准，但OGTT实验步骤繁琐、耗时长［3］。空腹血糖(FPG)实验诊断DM虽然便捷、经济和费时少，但其检测方法缺乏标准化以及个体日间水平波动(FPG的个体内日间差为12% ～15%)易造成DM漏诊［4］。糖化血红蛋白(HbA1c)反映近2～3个月血糖控制的总体水平，和糖尿病并发症风险的关系更为密切。基于HbA1c与糖尿病视网膜病变相关性的研究证据，在2009年美国糖尿病学会(ADA)会议上，专家委员们建议将HbA1c≥6．5%作为DM诊断的切点，并于2011年被世界卫生组织(WHO)所采纳［5，6］。但由于血糖水平和 HbA1c关系存在种族差异，不同种族人群中HbA1c诊断DM的切点不同，因此，HbA1c≥6．5%作为DM诊断的切点是否适合中国人群有待于进一步研究［7，8］。最近国内上海的一项4886例流行病学调查发现HbAlc≥6．3%更适合用于中国人群的DM诊断［9］。本研究目的是在健康体检的DM疑似患者中探讨HbA1c对糖尿病的诊断切点及其应用价值。

材料与方法

1．研究对象:2011年1～12月经笔者医院健康体检筛查疑似糖尿病患者1108名，男性636例，女性472例，年龄31～93岁，平均年龄62．7±13．2岁。研究对象至少符合下列l项标准:①有糖尿病家族史(父母、子女或兄弟姐妹);②超重或肥胖，即体重指数(BMI)≥24kg/m2;③FPG≥6.1mmol/L;④收缩压(SBP)≥140mmHg(1mmHg=0．133kPa)和(或)舒张压(DBP)≥90mmHg，或正在服用降压药;⑤脂代谢紊乱，高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)＜1．0mmol/L和(或)甘油三酯(TG)≥1.7mmol/L，或正在服用调脂药。受检者排除贫血［血红蛋白(Hb):男性 ＜12．0g/L，女性 ＜11．0g/L］、肝、肾和其他内分泌代谢疾病，无急性感染等应激情况。既往未诊断过DM，未进行饮食控制及服用影响糖代谢的药物。

2．临床基本资料调查:由专人调查体检人员的降糖、降压药物治疗情况;测量所有受试者的腰围(WC)、身高、体重，并计算BMI;血压测量方法为休息15min后坐位测量右上臂肱动脉SBP和DBP，取3次测量平均值。

3．实验室检查:空腹10h后，使用真空采血管(美国 BD公司提供)抽取空腹及服糖后2h肘静脉血，血液离体2h内检测完毕。采用全自动生化分析仪(Olympus AU2700，Japan)测定TG、总胆固醇(TC)、HDL－C、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、FPG和OGTT 2h血糖(2hPG)，试剂由日本 OLYMPUS公司配套提供。HbA1c采用高效液相色谱法(HLC－73G7，Tosoh，Japan)测定，批内和批间变异系数(CV)分别为 ＜0.7%和 ＜1．7%。

4．DM诊断标准:按1999年WHO的DM诊断标准，所有研究对象均行75g葡萄糖OGTT实验，根据FPG和2hPG将研究对象分为糖代谢正常组、空腹血糖受损及糖耐量受损组(IFG及IGT组)和DM组。具体标准为:糖代谢正常组:FPG＜6．1mmol/L和(或)2hPG＜7．8mmol/L;IFG及 IGT组:6.1mmol/L≤FPG ＜7．0mmol/L(IFG)和(或)7．8mmol/L≤2hPG ＜11．1mmol/L(IGT);DM组:FPG≥7．0mmol/L 和(或)2hPG≥11．1mmol/L。

5．统计学方法:采用SPSS 10．0统计软件，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，其中不符合正态分布者取以10为底对数后进行组间比较。计量资料组间比较采用单因素方差检验。MedCalc6．0统计软件用于受试者工作曲线(ROC)的计算和曲线下面积(AUC)的比较。以P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

1．研究对象基本资料:1108例研究对象中，男性636例，女性472例，年龄31～93岁，平均年龄62．7±13.2 岁;FPG 为6．05 ±1．45mmol/L，2hPG 为 8．89±2．74mmol/L;Hb为137．4 ±13．5g/L(男性 12．0 ～18．5g/L;女性 11．0 ～ 15．6g/L);HbA1c 为(3．6 ～10.9)%，平均(6．21±0．83)%。经OGTT试验诊断为DM者 298例(26．9%)，其中单纯以 FPG≥7.0mmol/L诊断 DM者 198例(66．4%)，2hPG≥11.1mmol/L为222例(74．5%);IFG及 IGT者428例(38．6%)，正常糖代谢者382(34．5%)。3组间性别、SBP、Hb和TC无显著性差异(P＞0．05)。IFG 及IGT组和DM组的SBP和HDL－C显著高于正常糖代谢组(P＜0．05)，但两组间无显著性差异。IFG及IGT组和DM组的BMI和WC除显著高于正常糖代谢组外，DM组还显著高于IFG和IGT组。3组间FPG、2hPG 和 HbA1c呈梯度升高(P 均 ＜0．001)，各组间具有显著性差异(P均＜0．001，表1)。

表1 总体研究对象和糖代谢分组的基本资料比较

2．HbA1c、FPG≥7．0mmol/L 和2hPG≥11.1mmol/L诊断DM的ROC曲线下面积比较:ROC曲线分析显示，2hPG、FPG和HbA1c诊断DM的AUC和95%可信区间(95%CI)分别是 0．934(0．918 ～ 0.948)、0．899(0.880 ～0．916)和 0．881(0．861 ～0.900);HbA1c的AUC显著＜2hPG的AUC(P＜0.001)，但与FPG的AUC无显著性差异(P=0.205)。

3．HbA1c不同切点、FPG≥7．0mmol/L 和 2hPG≥11．1mmol/L诊断DM评价:ROC曲线分析显示，本研究对象中HbA1c≥6．2%为DM诊断的最佳切点。HbA1c取不同切点、FPG≥7．0mmol/L和 2hPG≥11.1mmol/L诊断DM的灵敏度、特异度、阳性和阴性预测值分别为:HbA1c≥6.2%:79.2%、81.2%、53.9%和 92.0%;HbA1c≥6.3%:75.5%、84.8%、59.9%和 91.3%;HbA1c≥6.5%:67.4%、91.1%、69.0%和89.1%;FPG≥7.0mmol/L:65.8%、100.0%、100.0%和 89.1%;2hPG≥11.1mmol/L:74.2%，100.0%、100.0%和91.4%(表2和图1)。

表2 HbA1c不同切点、FPG≥7．0mmol/L和2hPG≥11．1mmol/L诊断DM的评价表

图1 HbA1c不同切点诊断糖尿病的ROC曲线

讨 论

本研究显示，在未经诊断和治疗的疑似DM的患者中，由ROC曲线分析显示，HbA1c≥6．2%为诊断DM的最佳切点，其诊断DM的灵敏度和特异度分别是 79．2%和 81．2%。

基于血糖水平和慢性并发症的出现之间的关系作为诊断糖尿病的基础，2009年美国糖尿病学会(ADA)和2011年世界卫生组织(WHO)均建议将HbA1c作为DM的诊断标志物，并建议将HbA1c≥6.5%作为DM诊断的切点［5，6］。在两者报告中均引用了3项有代表性的横断面流行病学研究的数据，即分别在埃及人(n=1018)、Pima印第安人(n=960)和美国国家健康和营养调查(NHANES)人群(n=2821)中所做的研究。这些研究均表明在某个血糖水平以下糖尿病视网膜病变(DR)的患病率很低，而高于此水平时DR的患病率呈线性地显著增加。进一步的研究显示，HbAlc和DR的相关性较FPG和DR的相关性更强，提示较单次或间断性的血糖而言，其他反映慢性血糖水平的可靠的指标如HbA1c和并发症风险的关系更密切，因此，作为更好的反映糖尿病病情的生化标志物，应考虑将HbA1c作为糖尿病的诊断工具。

由于血糖和HbA1c相关性存在种族差异，因此，HbA1c诊断DM的切点在不同种族人群中存在差异［7］。研究显示，以 OGTT实验作为 DM的诊断标准，各国报道的HbA1c诊断DM的切点不同，其中报道HbA1c诊断DM切点为≥6．2%的国家有英国(灵敏度:41%，特异度:100%)，澳大利亚(灵敏度:42.6%，特异度:99．1%)和新加坡(灵敏度:81%，特异度:88%)［10～15］;中国上海 4886 例和 2298 例疑似DM的研究显示，HbA1c诊断DM的切点分别为≥6．3%(灵敏度:62．8%，特异度:96．1%)和≥6．1%(灵敏度:81．0% ，特异度:81．0%)［9，10］。笔者研究显示，HbA1c诊断DM的最佳切点为≥6．2%，其灵敏度和特异度分别是79．2%和81．2%，诊断DM的灵敏度显著高于 HbAlc≥6．5%(灵敏度:67.4%)和HbAlc≥6.3%(灵敏度:75.5%)，提示 HbA1c≥6.2%的诊断DM的切点比较适合我国北方人群。

现有的研究表明，以OGTT实验作为DM诊断标准，HbA1c等效或优于单纯采用FPG≥7．0mmol/L进行DM诊断。两项来自中国上海的研究结果均支持这一观点，Bao等［9］报道的 HbA1c和 FPG≥7.0mmol/L诊断DM的AUC分别为0．856和0．920，Hu 等［10］报道的 AUC 分别是0．899 和0．899;日本的调查资料也显示，HbA1c和 FPG≥7．0mmol/L诊断DM的AUC分别为0．856和0．902，澳大利亚分别是0．893 和 0．906［11，14］。本研究中由 ROC 曲线分析显示，HbA1c和FPG≥7．0mmol/L诊断DM的AUC分别为0．881(0．861 ～ 0．900)和 0．899(0．880 ～ 0.916)，HbA1c和FPG≥7．0mmol/L诊断DM的AUC无显著性差异(P=0．205)，与上述报道一致。另外，本研究也显示，HbA1c和FPG≥7．0mmol/L诊断DM的AUC皆显著小于2hPG≥11．1mmol/L诊断DM的AUC，提示尽管HbA1c可替代FPG用于诊断DM，但诊断灵敏度仍不如2hPG≥11．1mmol/L诊断DM的灵敏度。

在临床应用上，HbA1c检测较FPG用于DM诊断具有明显优势。FPG检测受到以下因素限制:①血糖检测准确性和精确度问题，有研究显示，41%的仪器检测结果和参考方法存在显著的偏倚，从而可能导致对超过12%的患者作出错误的糖耐量分类;②由于标本处理不当和室温下葡萄糖在采血管中的不稳定性，存在一些潜在的分析前的误差而造成DM漏诊;③受检者短期生活方式改变如饮食、运动、及各种急、重症疾病等皆可造成血糖的短期波动，为DM诊断带来困难。相反，HbA1c检测则不受上述因素的影响，可随时进行检测，为不同情况下患者的DM诊断提供了极其便捷和准确的检测方法。

综上所述，我们在中国北方人群的研究显示，HbA1c≥6．2%为诊断DM的最佳切点。其诊断DM的灵敏度和特异度分别是79．2%和81．2%，优于HbA1c≥6．5%切点和 FPG≥7．0mmol/L诊断DM的灵敏度。由于HbA1c是反映受检者近2～3个月的平均血糖水平，不受短期血糖波动影响，因此在无法进行FPG或OGTT的情况下，HbA1c可为DM的诊断提供简便、快速和准确的检测结果。但是，基于HbA1c形成特点，对于3个月内新发DM的患者以及患有影响血红蛋白更新速度的各类疾病的DM患者，HbA1c水平则不能准确反映此类患者血糖状态，临床上在应用HbA1c诊断DM时需加以考虑。

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